肿瘤临床数据发布解读电话会纪要202406161IBI363的

Claudin 18.2的ADC设计具有独特的安全性特征，特别是在消化道毒性方面表现良好。Claudin 18.2的TCE在胰腺癌中的疗效显著，显示出较高的有效率和疾病控制率。6、全球开发和BD策略公司在全球开发和BD方面保持开放态度，计划通过更多的数据积累和探索，寻求更好的合作机会。7、其他重要信息公司的资金状况良好，账上有约100亿人民币的现金，支持早期MRCT和进一步的数据开发。公司计划在未来几年内继续推进肿瘤管线的开发，包括更多的研究和数据披露。Q&AQ：关于IBI363的疗效和副反应，特别是在PDAC治疗中的表现如何？A：在PDAC治疗中，IBI363表现出令人欣喜的结果。总体的有效率是29.6%，DCR率达到70%。对于表达率为40% 18.2%的情况，有效率更高达到38.9%。尽管PFS我们披露的时候是不成熟的，但对于responder的病人来讲，我们这里面没有其实相对来说都还在持续当中的这个PDAC的病人，这反映了它的免疫特点。对于胃癌病人，我们也看到了一个不错的疗效趋势，包括有效率和DCR。总的来说，IBI363的有效率和PFS趋势都比传统化疗要高。Q：关于IBI363的副反应，有没有一些与以前的IO不一样的？特别是关于dose interruption的情况，应该如何理解？A：（此部分原文未提供回答，需要根据后续内容进行补充）Q：对于判断IBI363的CRC或者RP2D，有没有一些更加深入的或者复杂的考虑？A：（此部分原文未提供回答，需要根据后续内容进行补充）Q：对于信达生物的整个肿瘤产品管线，从今年到2025年的发展情况如何？A：从今年到2025年，我们在NDA approve方面有2个TKI，我们的PD-1还在life cycle，有更多的可能潜在的竞争获批。我们在三期和Pivotal阶段，有CFF new ddyinigs正在进行，Keytruda还在进一步在做，我们18点在做胃癌。对于363来讲，我们基于PC的数据，也在做积极的准备工作。我们还有更扎实的pivotal的读书，尤其是363的1个高质量的数据，343的1个胰腺癌的数据，389的1个PDAC更长时间的随访数据。我们还在做更多的combo研究。总的来说，我们的IO加ADC策略，未来会有更多的研究和数据披露。Q：为什么选择开发PD-1/IL-2阿尔法双抗，而不是先做IL-2阿尔法单抗？A：选择开发PD-1/IL-2阿尔法双抗的核心原因在于我们希望将IL-2的活性减弱到非常低的水平，确保其在没有PD-1存在的情况下几乎没有活性。 这样可以保证IL-2在体内的耐受性，只有在PD-1阳性的T细胞上，IL-2的活性才会显现出来。通过这种设计，我们在体外实验中检测到的活性提升超过500到1000倍。这种方法不仅能定点输送到PD-1阳性的肿瘤特异性T细胞上，最大化减少外周的毒性，还能改善PK特性，半衰期接近九到十天。此外，双抗的设计在PD-1阳性的T细胞上的活性显著提升，药效更强。Q：从临床角度来看，PD-1/IL-2阿尔法双抗的设计有哪些优势？A：从临床角度来看，PD-1/IL-2阿尔法双抗的设计相对平衡，兼顾了安全性和抗肿瘤作用。免疫治疗的研发方向主要是“松刹车”和“踩油门”，而PD-1/IL-2阿尔法双抗通过强大的扩张刺激，增加T细胞数量，从而提升抗肿瘤效果。这个设计理念达到了我们预期的效果。Q：PD-1/IL-2阿尔法双抗在临床试验中的安全性表现如何？A：PD-1/IL-2阿尔法双抗在临床试验中的安全性表现良好。虽然药物具有一定的毒副作用，但通过设计最高剂量和使用priming策略，患者的耐受性得到了显著提升，永久停药的比例较低。与IL-2相关的不良反应如关节痛和嗜酸性粒细胞增高随着剂量上升有所增加，但整体影响有限。与传统PD-1相比，PD-1/IL-2阿尔法双抗的不良反应表现有所不同，主要是关节痛和嗜酸性粒细胞增加，而不是甲状腺功能异常、肝炎、肺炎或心肌炎等。Q：对于first-in-class抗体药物，如何确保其安全性和疗效？A：对于first-in-class抗体药物，我们必须一步一步稳扎稳打地进行开发，从安全性、疗效到PK/PD全面评估。目前，我们在RP2D（推荐II期剂量）方面进行随机剂量对比，以最高标准支撑全球开发。这些措施确保我们能回答所有监管和研究者关心的问题，奠定扎实基础。Q：关于IBI363这个产品，对于前线的适应症的考虑是怎么样的？例如比如说肺癌，现在一线可能一个趋势就是IO加BC，那未来的这个联用的考虑是怎么样的？A：对于我们下一步开发的话，frontline或first-line其实是非常重要的一个方向。我们在IO naive的患者当中的这个探索，其实给我们再进一步从late到frontline，其实奠定一个非常好的一个基础。我们内部也有这么多的一个ADC的一个管线。所以我们其实现在已经设计了是说363加潜在的ADC，包括或者说化疗这种联合。当然我们其实PD-L1高表达的人群，其实单药也是可以的。所以我们其实这个也是在考虑的。 所以这一块的话已经在plan设计以及是甚至是马上要开始入组这个过程当中，这个是我们接下去非常重要的一个方向。 Q：在众多的有这些免疫激活作用的白介素家族中，为什么选择去研发白介素二这样一个品类？未来和其他的白介素的一些品种相比，白介素二的一些潜在的优势是哪些？A：白介素二是发现时间已经40年了，是第一个FDA获批的一个免疫疗法。他的临床的验证，其实强度是比其他任何的白介素都要高的。白介素二是目前迄今为扩增T细胞最强的一个白介素。无论是临床的验证还是它的作用机制的，它都有先天的优势。相对于其他的白介素，它也有它自身的特点。Q：QIBI82C是怎么去突破胰腺癌这个非常抑制性的肿瘤，实现这么好的疗效的？A：我们也在不断的探索为什么389在一线也获得这么好的疗效。目前来看，T细胞engaged这个疗法其实还是比较强大的。只需要有一些药物进行渗透，只要存在一些T细胞，它有可能就能发挥功能。从以前发的文章来讲的话，这个T细胞它只需要识别这个肿瘤细胞上一点抗原，大概几十个表达出来，它就能杀掉这个肿瘤。而一个T细胞它也可以反复使用，多次进行上升。所以说相对于其他的一些药物来讲，它可能对于这个TCE这个class，它对于胰腺癌，它不需要有极高的一个药物渗透率，渗透性。这个是我们的一个猜测，可能是的它一个优势所在。Q：关于PD-1/L1分子的设计，是否有别于其他的贝塔伽马设计？以及这种设计对Treg的影响是什么样的？另外，关于PD-1的双抗设计是否有可能引发一些副作用？A：我们的PD-1/L1分子设计采用了阿尔法偏向性的IL-22O two，这种设计对Treg的扩张可能会比较强，这也是为什么既往大家选择了贝塔伽马避免使用阿尔法的一个原因。然而，我们的数据显示，Treg的扩张其实是跟它的整个context有很大的关系的。我们发现Treg在血里面确实是有扩张的，但是同一只鼠它的肿瘤的Treg并没有扩展，甚至有时候它Treg还会变少。这一点我们会做更深度的研究来解释其机制。另外，我们觉得Treg在外周扩增可以大幅度减低免疫相关的毒性，这也是为什么我们这个363的分子能够耐受到比较安全的一个剂量。所以，我们并不担心363对于Treg这件事情，对于我们整体的药效和安全性的影响。Q：公司在高级18.20中取得的专项和ABC，以及肺癌和胰腺癌的研发策略是什么？另外，公司在全球开发和BD方面有什么计划？ A：我们的开发策略主要聚焦免疫治疗失败的黑色素瘤和免疫治疗失败的肺癌，尤其是肺鳞癌。我们的试验目前已经启动，我们的海外团队也在与监管机构进行沟通。对于CLDN18.2，我们希望能够发挥不同modality的优势，ADC可能对于整个的肿瘤的快速控制有一些优势，而TCE更重要的是在疗效的持续这一块。我们会从后线开始，先让单药上市，然后再考虑一线，甚至是把这两个放在一起等等。在BD方面，我们抱着非常开放的态度，我们也愿意去跟partner来合作。我们有足够的资金支持早期的MRCT和进一步的数据开发和探索。我们相信随着我们在创新的分子方面有越来越多的数据的积累和支持，我们也会有机会谈到一个更好的估值和一个对公司更有利的交易结构。Q：关于腺癌和鳞癌的剂量选择，为什么腺癌的剂量多在0.3到1毫克，而鳞癌的剂量较高？未来是否会有更多关于腺癌的数据？A：我们在腺癌和鳞癌的剂量选择上并没有特意区分。最初的扩展研究都是在同一剂量组进行的，但在国内鳞癌的入组更容易，所以在3毫克剂量时，鳞癌的入组较多。我们目前还无法完全回答腺癌和鳞癌的剂量不一致是否由剂量或作用机制引起。我们已经在腺癌和鳞癌中入组了较多病人，并进行不同剂量的随机对照研究。未来的数据将帮助我们更好地回答这个问题。我们在鳞癌中看到的信号效果较好，这为我们提供了一个重要的方向和机遇，未来可能会更多地进行与多西他赛的对照研究。Q：公司对三毫克每公斤剂量组的探索情况如何？为什么还要继续探索四毫克每公斤的剂量？A：我们目前聚焦于三期研究，已经入组了超过一百例病人。从数据分析，尤其是PKPD分析来看，三期剂量已经达到预期效果，满足了PD-1的要求。因此，我们认为三期剂量已经足够。四期剂量的探索主要是为了完成标准规定的动作，从剂量爬坡设计的角度来看，三期剂量是安全的，所以会进行四期的探索。但总体来看，三期剂量已经足够满足疗效和安全性的要求。