眼科基因疗法临床进展20240524

全文概要□该会议讨论了眼科基因疗法在AMD治疗中的临床进展，特别关注了抗VEGF基因治疗药物的研发现状及其在治疗策略中的应用。专家介绍了AMD诊疗的现状，包括针对干性和湿性AMD 的不同治疗方法，以及基因疗法作为一种前景广阔的治疗手段，能够实现长期的治疗效果。目前，抗VEGF基因治疗药物已经进入一期临床试验，主要评估剂量安全性和炎症反应，而二期临床则扩大样 本量以评估安全性并初步探索药物有效性。 湿性AMD的主要治疗方法是眼内注射抗VEGF药物，如雷珠单抗和人源化受体融合蛋白类药物，通常采取每月注射一次，连续三个月的治疗周期，并根据需要调整治疗频率。对于PCV等严重病变，首选使用200西普。给药途径分析显示，玻璃体腔注射、视网膜下注射和脉络膜上腔注射各有优劣 ，其中视网膜下注射虽然操作难度高，但能实现免疫赦免，治疗效果不弱于传统蛋白药物。 基因治疗药物的研究设计通常非对效性，FDA指导原则要求研究周期为9个月到一年，且平均视力需非劣于蛋白药物。患者随访包括视力测试和视网膜厚度测量，以判断是否需要补充蛋白治疗。国外基因疗法研究相对成熟，而国内尚处于早期阶段，缺乏足够的临床数据。基因疗法的价格若过高，将限制其市场销售，定价需考虑与蛋白药物相比的合理性。此外，国内AMD患者对治疗意愿强烈，医保支持下的患者接受治疗的比例非常高。 总结来说，基因疗法在AMD治疗中具有显著潜力，但目前仍面临技术、设施要求高、价格敏感性、患者依从性等挑战。未来可能采用联合治疗方式，而药物的给药途径、价格和效果将决定其市场份额。Q&A□Q：有怎样的影响？哪个环节的设计最重要？谢谢。A：视网膜下注射是最有效的给药途径，而玻璃腔注射和脉络膜上腔注射需要更高的剂量才能达到类似的效果。因此，不同的给药途径需要不同的治疗方案，其中视网膜下注射的设计最为重要。Q：当前基因疗法的临床研究通常是怎样设计的？从哪些角度来评估疗效？对于基因疗法来讲，您认为什么指标是最重要的？谢谢。A：基因疗法的临床研究通常包括一期、二期和三期，主要评估安全性和有效性。重要指标包括视力和对蛋白药物的替代作用。FDA要求观察期至少9个月，临床实验组的平均视力不能低于蛋白药物， 样本量通常需要300例以上。 Q：临床研究中怎样评估患者需要补充治疗，对临床结果有怎样的影响？如果上市在真实世界中是否仍需要频繁的随访？谢谢。A：在临床研究中，患者需要根据视力表和视网膜厚度来评估是否需要补充治疗，同时也要考虑黄斑区附近的视网膜出血情况。这些因素都会对临床结果产生影响。上市后，在真实世界中仍然需要频繁的随访，但需要根据三期临床研究结果来确定随访频次。Q：从目前基因疗法公布的数据来看，是否已经能看到不同设计的疗效差异？哪种设计最有优势？谢谢。 A：现在能看到一些现在国外进入三期临床的只有二加x314，他现在2+314有两种给药途径， 一个是视网膜下，一个是脉络膜上腔。脉络膜上腔注射的话，只是做完了二期临床，还没有宣布是否 要进入三期临床以及三期临床的研究方案，但是它的视网膜下的这种给药途径已经进入了三期临床，所以现在看至少2+314的二期临床研究的结果非常的好，它是到一年之后它的字母数是提高的， 那么注射的针数也是明显的降低，对于国内再说一下国外现在还有玻璃腔注射，但玻璃腔注射的表现不好，到时候我们到现在看到的它的疗效一定是略小于这个视网膜下表扬途径的。国内到现在还没有 ，现在只有一家建了二期临床，其他的还在一期临床里面，还没有说一个很明确的报道，因为1000床样本量太少了，太小了，是不足以提供一个有效性的数据。所以国内的研究到现在还没有看到.Q：基因疗法的持久性如何达到什么样的疗效水平？维持多久在临床上有意义？谢谢。A：边治疗药物，因为我们现在所用的载体是AV病毒，它之所以安全，一方面是它的不容易不会导致人发病，另外一个是因为它在把基因插入到细胞内的时候，不是插入到染色体染色体组里面不会发生这个致癌的问题，它只是在细胞核里面形成一个环态，所以它是一个安全的，但是缺点环肽时间长一些，它也是会被水解掉的，所以我们现在看基因治疗药物大概在临床上预期就是4~5年，这一针下 去就是4~5年或许能有更长需要临床的观察。我们现在所做的这些临床研究，在观察期，比如说观察期一年一年之后，这些病人都会纳入到长期观察，都要提供他一个长时间的5年的观察结果。那么我我希望我们能够看到更长效的一个一个结果一，直能够维持更多的年限，希望能这样子。Q：请问您如何评价当前基因疗法的数据能否影响未来AMD治疗方式？谢谢。 A：从现在看视网膜下注射这种给药途径的应该是能够上市的，我相信它能够上市。但是它基因治疗药物的缺点是优点是长效，但缺点是它表达的抗vgf的这些蛋白剂量浓度很低，现在基本上只是以纳 克级进行表达，最多到微克级，而我们玻璃腔注射的蛋白都是毫克的，尤其是现在出了高剂量的4毫克的biot和8毫克的200，打到眼内的浓度都是毫克级的，1000倍以上于我们的基因药物 的表达。所以如果想靠基因药物能够彻底的替代蛋白药，这个几乎是不可能的事情。最新的像大GX314，它在做展示的时候讲的给大家描绘的前景也是前期是蛋白药物反中蛋白药物的高频次的注射落地，然后把这个病变及时的控制，让视力得到有效的提高。在视力提高的高点或者是高点之后，我 们用新药物进行维持，所以我相信以后应该是蛋白药物和基因药物联合使用，共同去治疗外在MB，而不会是一个替代的作用，会是一个基因药物能够完全替代蛋白药物，这是不大可能的事情。Q：未来基因疗法如果获批上市，医生和患者在选择上主要考虑哪些因素？A：未来基因疗法获批上市后，医生和患者在选择时主要考虑给药途径和价格。视网膜下注射局限于少数医院和医生，而玻璃腔注射或脉络膜上腔注射更容易普及。价格也是考虑因素，10~15倍于蛋 白药物的价格可能更受接受。Q：您认为基因疗法应该如何定价？ A：从医学经济学的角度来看，基因疗法的定价应该考虑患者的检查费用、手术费用、药物费用以及交通费等因素。同时需要考虑基因治疗药物与蛋白药物联合使用的效果和节省的费用，以此来进行相应的定价。Q：您认为能够接受基因疗法的人群规模是怎样的？和现有的接受治疗的患者有怎样的重叠和差异？ A：大多数患者对基因治疗药物的价格能够接受，约80%的患者可以定期来随访和接受治疗。对于严重的病例，可能需要先用蛋白药进行压制，然后再考虑基因治疗药物。因此，预计有60%甚至更多的病人能够接受基因治疗药物。 Q：我国有多少AMD患者需要治疗？A：我还是没有看流行病学的材料，但是国内也有一些关于流行病学研究的文章，我想给大家找一下文章看一看大概发病率是多少，比例是多少，我没有看过人群的数量的报道，只是在临床工作中，其实病人很多，因为作为三级三甲医院，它一周都是上百针在打，几十针上百针在打，病人量非常大。国外的数据可能流行病人数据可能更准确一些，国内的其实还不是很准确。Q：国内AMD患者治疗意愿如何？最核心的治疗诉求是什么？A：国内AMD患者治疗意愿较强，尤其是对视力影响较大的患者。他们希望通过治疗提高视力，以提高生活质量。大部分患者会积极接受治疗，但完全自费的病人可能会有一些接受上的困难。Q：国内抗VEGF药物患者依从性如何？真实世界和临床中的标准治疗次数有多少差别？治疗效果如 何？谢谢。 A：确实差别还是比较大的，因为临床实验我们都是会给患者两个月注射一次，但是在实际的工作中，在头一年患者依从性还是比较好的，他们会按照你要求来，当然会有一些拖延的，但还是会来4~5次 ，使得更多的次数来随访三针的头三针的捞定是没有问题的，患者都会来，因为这段时间他视力会提高，后续的p二n的时候，患者的依从性会稍差一点。那么可能跟疾病的病变特点有关系，很多病人视力没有下降，但是你来做检查的时候，你会发现他的视网膜黄斑区的已经发生了水肿，这个病变实际上已经复发了，所以prn的时候可能也没有办法，因为患者主要是依赖于自己的视力，他的视觉感 受他觉得还正常，他就不来复查，恰恰是因为这个问题才导致了他我们再进行一次一次的治疗的时候 ，他的视力会逐渐的下降，所以确实是在world的观察中，患者的后面，他只要不能够非常严格的遵守按规定的时间来复查他的视力是在慢慢的下降。这个是这样子的。Q：国内选择法瑞西单抗的患者比例是多少？有多少是从其他抗vegf疗法换药过来的？谢谢。A：国内法西单抗进入医院速度较慢，目前使用机会有限。在进行ytmd时，大约10%~15%的病人 会选择打反式单抗。价格差异也会影响其使用。因此，国内选择法西单抗的患者比例较低，换药过来的患者数量也相对较少。Q：请问您如何看待目前许多升靶点的药物除begfy第二个靶点有不同的选择之间的差异？谢谢。A：是的，法西单抗是vgf和ng2，现在也有其他的像信达比如什么，它会有抗vgf加上补体的c35C5的补体的抑制剂，现在看到的仍然是看vgf是最主要的一个靶点，也是最显效的增加。 其他靶点之后，它的这个并不会是说治疗效果加倍，不会的，可能也只是增加了百分之十几。所以我现在觉得增加一个靶点当然好，但但是我们可能会如果它的价格不是很不是很亲民的话，我们可能不会首选它，我们还是会首选抗vgf如果病人用单纯的抗vgf用便宜的方法效果不好，可能才会选 择更高价格的多靶点药物，如果想医生来首选多靶点药物，它的，价格可能会跟康菲gf类似，才能做 到跟大家来选择这个药物。因为我们现在的临床实验没有看到它有明显的优势，还没有看到。Q：目前在研或者已经上市的AMD的长效药物里，您认为哪类是最有优势的？未来各类药物的市场份额大概会是怎么样的？A：我觉得基因治疗药物会是一个很好的选择，我不觉得这种往玻璃腔里植入一个缓释的器械，这种的效果会怎么样？我觉得这个效果不会太好，它的并发症会更多，对视觉的扰动也会更大。他也做不到更长时间，我觉得半年可能可能最多就是半年，经治疗药物确实是对病人的创伤小，维持到4年，这个可能暂时看是不会有其他方法能够达到这样一个长时间的一个缓释的。另外我其实很看好滴眼液，我觉得如果确实是效果比较好，每天来滴眼药水来抑制眼底病变，其实是一个很好的选择，它也可以跟蛋白药物去结合使用。我觉得如果一旦它能够上市，确实验证其效果不错，跟蛋白结合使用效果不错，能够上市的话，滴眼液的使用量会非常的大。基因治疗药物就像我刚才说的看它的给药途径，看它的价位，才能够决定它的市场份额。