系统性红斑狼疮蓝海市场，生物制剂脱颖而出 西南证券研究发展中心 2024年4月 分析师：杜向阳 执业证号：S1250520030002 电话：021-68416017 邮箱：duxy@swsc.com.cn 分析师：汤泰萌 执业证书：S1250522120001 电话：021-68416017 邮箱：ttm@swsc.com.cn 核心观点 系统性红斑狼疮患者人数多，市场空间大，目前仍存在巨大未满足的临床需求，生物制剂是特应性皮炎治疗的下一个重要方向 我国系统性红斑狼疮患者人数达42万-98万人，根据《中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南》，我国系统性红斑狼疮人群发病率为30.13~70.41/10万人，对应SLE患者达42.2万-98.6万人。根据2021年发布于《Nature Reviews Rheumatology》的综述《Global Epidemiology of systemic lupus erythematosus》，北美SLE的发病率达3.7/10万人至49/10万人。2023年美国人口达3.34亿人，对应SLE患者达1.2万-16.4万人。 SLE常用的治疗药物包括激素、非甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗疟药和生物制剂，但传统疗法存在毒副作用、骨髓抑制、感染等不足。经常规治疗效果不佳或复发性SLE患者，使用生物制剂能较为显著地增加患者的缓解率。目前获批SLE适应症的生物制剂较少，仅贝利尤单抗、泰它西普和Anifrolumab。 尽管激素类药物起效快，但其缺乏特异性，容易产生毒副作用，长期使用对身体产生不利影响。免疫抑制剂可导致骨髓抑制、感染、性腺抑制或增加肿瘤风险等不良反应。 随着对SLE发病机制了解的深入，越来越多的特异性免疫抑制剂面世，包括生物制剂和小分子化合物抑制剂。从用药趋势的角度，SLE药物治疗是从非特异性抑制免疫和炎症反应开始，逐渐过渡到选择性抑制淋巴细胞 经常规治疗效果不佳或复发性SLE患者，使用生物制剂能较为显著地增加患者的完全和部分缓解率，降低疾病活动度、疾病复发率及减少激素用量。特异性免疫抑制剂的作用机制包括靶向B细胞、靶向T细胞、靶向固有免疫系统、靶向细胞因子、靶向细胞内信号通路等。 临床上常用于SLE的生物制剂包括贝利尤单抗、利妥昔单抗、泰它西普和Anifrolumab等，泰它西普疗效优势明显 目前，临床上常用于SLE的生物制剂包括贝利尤单抗、利妥昔单抗、泰它西普和Anifrolumab等。但利妥昔单抗并未获批SLE适应症，Anifrolumab 仅在美国上市，且仅适用于I型干扰素高表达的SLE。就贝利尤单抗和泰它西普相比，贝利尤单抗每四周给药一次，泰它西普每周给药一次，贝利尤单抗给药频次更低；从疗效的角度，泰它西普52周SRI-4达82.6%，较贝利尤单抗的43.2%优势明显。 1 核心观点 重点标的： 系统性红斑狼疮国产替代将至，荣昌生物、恒瑞医药、康诺亚、智翔金泰、康缘药业、诺诚健华、药明巨诺等亦布局了这一适应症。 荣昌生物：泰它西普于2021年在中国获批系统性红斑狼疮适应症，海外处于临床III期，凭借优异的疗效有望脱颖而出。 恒瑞医药：SHR-2001是恒瑞医药自主研发的抗体-细胞因子融合蛋白，2023年5月获得药物临床试验批准通知书。SHR0302（艾玛昔替尼）是恒瑞医药开发的一种高选择性JAK1抑制剂，于2023年12月获批开展系统性红斑狼疮临床试验。 康诺亚：CM313是康诺亚旗下一款靶向CD38的人源化单克隆抗体。CM313治疗系统性红斑狼疮处于Ib/IIa期临床研究，目前正在进行患者入组工作。 智翔金泰：GR1603注射液由智翔金泰开发的一种针对I型干扰素受体1的单克隆抗体药物，目前处于临床I期。 康缘药业：KYS202002A是康缘药业旗下一种全人源抗CD38单克隆抗体，于2023年8月获得成人系统性红斑狼疮适应症的《药物临床试验批准通知书》。 诺诚健华：奥布替尼治疗系统性红斑狼疮正处于IIb期试验，预计于2024年完成患者入组，进行中期分析，并与CDE进一步沟通下一步计划。 药明巨诺：瑞基奥仑赛注射液（CD19 CAR-T）于2023年4月获治疗中重度难治性系统性红斑狼疮的新药临床试验申请。 风险提示：创新药研发的不确定性、研发进展不及预期、商业化进展不及预期、药品降价风险，医药行业政策风险等。 2 3 目 录 01 02 03 04 05 我国SLE患者达100万人，发病与遗传、环境等关系密切 SLE常用的治疗药物包括激素、免疫抑制剂、抗疟药和生物制剂 风险提示 SLE国内领先企业：荣昌生物、恒瑞医药、康诺亚、智翔金泰、康缘药业等 SLE生物制剂在研格局：蓝海市场，泰它西普疗效优势明显 4 数据来源：《中国系统性红斑狼疮诊疗指南（2020）》 ，西南证券整理 1.1 SLE临床表现复杂多样 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。 SLE临床表现复杂多样。多数呈隐匿起病，开始仅累及1—2个系统，部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分患者可由轻型突然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害。SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。 SLE常见的症状包括： 1）全身表现：患者常常出现发热，疲乏是SLE常见但容易被忽视的症状，常是狼疮活动的先兆。 2）皮肤与黏膜：在鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑是SLE特征性的改变。SLE皮疹无明显瘙痒。 3）关节和肌肉：皮肤损害包括光敏感、脱发、结节性红斑等。 4）肾脏损害：又称LN，表现为蛋白尿，血尿、管型尿，乃至肾功能衰竭,50—70％的SLE病程中会出现临床肾脏受累，肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。WHO将LN病理分型为；I型正常或微小病变，II型系膜增殖性，III型局灶节段增殖性，IV型弥漫增殖性，V型膜性，VI型肾小球硬化性。 系统性红斑狼疮症状 5 数据来源：《协和医学杂志》,《系统性红斑狼疮：从发病机制到新型靶向治疗》，西南证券整理 1.2 遗传、环境因素和雌激素与SLE发病关系密切 SLE确切病因未知，与多种因素有关： （1）遗传：SLE是具有分子遗传和表观遗传背景的自身免疫性疾病，其发病常需要多个基因的共同作用。SLE的发生主要与下列异常有关：1）补体因子，如补体C1、C2和C4；2）参与核酸内源性代谢的酶；3）直接参与I型IFN（干扰素）途径的蛋白；4）参与调节T、B淋巴细胞自我耐受的基因。 （2）环境因素：日光、紫外线、药物、微生物病原体等；此外，吸烟者发生狼疮的危险性是不吸烟者的7倍，但早期被动吸烟并不增加女性成年后发生SLE的风险。 （3）雌激素：SLE与雌激素关系密切，在SLE患者中，育龄期女性的患病率比同龄男性高9～15倍，而青春期前和绝经期后的女性患病率略高于男性。 发病机制 密切关系 遗传 SLE是一种多基因遗传性疾病，其发病常需要多个基因的共同作用。单一基因（如补体C1q和C4）的缺陷仅见于极少数病例。 SLE相关的单核苷酸多态性位点主要位于免疫反应相关基因的非编码区。研究发现：①一些基因如STAT 4和PTPN22同时参与SLE、类风湿关节炎、糖尿病的发病；②CD3-ζ和PP2Ac基因多态性导致的表达产物改变能够引起SLE患者T细胞功能异常；③TNIP1、PRDM1、JAZF1、UHRF1BP1和IL-10是SLE的易感基因；④C4、FCGR3B和TLR7基因拷贝数改变与病情相关。 环境因素 多种病毒感染尤其是EB病毒、细小病毒B19、内源性逆转录病毒和巨细胞病毒可能与SLE发病相关。 药物也可以诱发狼疮。有报道认为药物性狼疮与药物的乙酰化水平和剂量有关。此外，药物还可能通过表观遗传学机制诱导红斑狼疮发生。目前已有多种药物报道可诱发SLE，高危类药物有：普鲁卡因胺、肼屈嗪（肼苯达嗪）；中危类药物：奎尼丁、异烟肼、柳氮磺胺吡啶；低危类药物：甲基多巴、卡托普利、醋丁洛尔、氯丙嗪、米诺环素、卡马西平、丙硫氧嘧啶、D-青霉胺、氨苯磺胺和5-氨基水杨酸。 雌激素受体（ER） 复旦大学附属华山医院发现活动期患者ER容量显著高于静止期患者，也有报道示SLE患者外周血CD4T细胞Era表达水平较正常人升高。 目前，全基因组关联研究(GWAS)已鉴定超过100个与SLE相关的遗传易感基因位点，对这些易感基因位点的进一步分析揭示出与SLE最密切相关的细胞类型为T、B淋巴细胞，易感位点主要涉及的转录因子包括活化T细胞核因子1、核因子-κB （NF-κB）、信号传导转录激活因子5A、IFN调节因子4以及EB病毒核抗原2。 人类白细胞抗原（HLA）是目前与自身免疫性疾病遗传性关联最强的易感基因位点，对HLA区域以外的易感位点进行富集分析提示，参与SLE最主要的通路为细胞因子信号通路、IFN-α/β信号通路、TLR信号通路以及T、B淋巴细胞受体信号通路。 这些发现揭示了SLE发病机制的关键细胞及通路，亦成为靶向治疗研究的重要方向。目前针对这些关键细胞/通路开发的靶向治疗药物约20余种，其中贝利尤单抗、泰它西普、阿尼鲁单抗以及伏环孢素已获批临床应用。 分类 靶点 代表药物 靶向B淋巴细胞 CD20 Rituximab（利妥昔单抗） CD22 Epratuzumab（依帕珠单抗） BAFF Belimumab（贝利尤单抗） Blys和APRIL 泰它西普、阿塞西普 靶向T淋巴细胞共刺激分子 CD80 阿巴西普 CD40L Dapirolizumab Pegol（达比罗珠单抗聚乙二醇） 靶向浆母细胞/浆细胞 CD38 Daratumumab（达雷妥尤单抗） 靶向浆细胞样树突状细胞 BDCA2 Litifilimab 靶向细胞因子 IL-6 Sirukumab（西鲁库单抗） IL-12/23 Ustekinumab（乌司奴单抗） IL-17A Secukinumab（苏金单抗） IL-23 Guselkumab（古塞奇尤单抗） 靶向细胞内信号通路 TNFR 依那西普 TLR7/8 Enpatoran（恩帕托兰） I型IFN受体 Anifrolumab JAK 乌帕替尼、巴瑞替尼、托法替布 靶向细胞代谢 mTOR Sirolimus（西罗莫司） 靶向补体通路 C3 Pegcetacoplan C5 瑞利珠单抗 数据来源：《系统性红斑狼疮：从发病机制到新型靶向治疗》，西南证券整理 1.2 SLE生物治疗不同靶点的作用通路 SLE生物治疗不同靶点的作用通路 6 7 数据来源：《ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES》 ，《Nature Reviews Rheumatology》，《中华临床免疫和变态反应杂志》，《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，《中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南》,西南证券整理 1.3 我国SLE患者近100万人 根据2022年10月14日发表于期刊风湿领域顶级期刊《ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES》的文章《Global epidemiology of systemic lupus erythematosus: a comprehensive systematic analysis and modelling study》，全球SLE的发病率估计为5.14/10万人/年。SLE的发病率在不同国家有很大差异。我国每年新诊断的SLE女性患者约11万人， 每年新诊断的男性患者约2万人。现有存量女性SLE患者约62.2万人，存量男性SLE患者约7.7万人，患者人数位于世界前列。 根据《中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南》，我国系统性红斑狼疮人群发病率为30.13~70.41/10万人，对应SLE患者达42.2万-98.6万人。根据中华医学会风湿病学分会制定的《2020中国系统性