系统性红斑狼疮和感染易感性患者的 IFNα 自身抗体：一项回顾性病例对照研究

www.nature.c om/scientificreports针对 IFNα 的自身抗体打开在系统性狼疮患者中红斑和易感性感染：回顾性病例对照研究Maxime Beydon1, Pascale Nicaise‑Roland2,3, Arthur Mageau1,4,5, Carine Farkh2,Eric Daugas4,6、Vincent Descamps7、Philippe Dieude8、Antoine Dossier1、Tiphaine Goulenok1、Fatima Farhi1, Pierre Mutuon9, Jean-Francois Timsit5,10, Thomas Papo1,4 & Karim Sacre1,4*IFNα 和抗 IFNα 自身抗体与系统性狼疮的易感性有关红斑病（SLE）和病毒感染。我们旨在分析 SLE 疾病表型和风险用于 SLE 患者中与抗 IFN-α IgG 自身抗体相关的感染回顾性单一转诊中心研究，所有连续的 SLE 患者在 1 月之间入院考虑了 2020 年 11 月 1 日和 11 月 30 日。所有受试者均符合 ACR/EULAR 2019 标准SLE。入院时通过 ELISA 对抗 IFNα IgG 自身抗体进行定量。人口学、医学从电子病历中提取病史、实验室、治疗和结果数据使用标准化的数据收集表格。 180 名患者 [女性 87.2%，中位年龄 44.4 (34–54.2)年] 包括在内。中位病程为 10 年 [4-20]，中位 SLEDAI 评分of2 [0-4] 在学习时间。 54 名 (30%) 患者有狼疮性肾炎既往史。一百44 人 (80%) 接受了长期糖皮质激素和 99 (55%) 种免疫抑制药物治疗。总体而言，95 名 (52.8%) 患者报告了 127 次感染——主要是细菌和病毒感染。二十个 SLE患者 (11.1%) 的抗 IFNα IgG 自身抗体阳性，滴度范围为 10 至 103 UA/毫升。年龄、性别、SLE 表型和治疗在 SLE 患者之间没有显着差异没有抗干扰素α。两组的感染率相似，但肺结核感染率更高。常见于抗 IFNα 患者（20% 对 3.1%，p = 0.01)。自身抗体的流行IFNα 在 SLE 中含量较高，并与较高的结核病发病率相关。缩写ACR中枢神经系统美国风湿病学院中枢神经系统COVID冠状病毒传染病背根神经节EULAR 欧洲风湿病协会联盟女性诊断相关组F1Service de Médecine Interne, Hôpital Bichat, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, 46 rue Henri Huchard,75018 巴黎，法国。 2Service d'Immunologie « Autoimmunité, Hypersensibilités et Biothérapies », HôpitalBichat，协助公共医院，巴黎，法国。 3INSERM UMR1152，巴黎大学，巴黎，法国。 4Laboratoire d’Excellence Infamex, Faculté de Médecine Site Bichat, Centre de Recherche SurL'Infammation，INSERM UMR1149，CNRS ERL8252，巴黎大学，巴黎，法国。 5IAME UMR1137，装备DescID，巴黎大学，巴黎，法国。 6Bichat医院肾脏科，公共援助巴黎医院，巴黎，法国。 7Bichat 医院、公共援助医院皮肤科巴黎，巴黎，法国。 8风湿病科，Bichat 医院，巴黎公共援助医院，法国巴黎。 9医疗信息部，Bichat 医院，巴黎公共援助医院，巴黎，法国。 10Bichat 医院医疗和感染复苏科，公共援助医院巴黎，巴黎，法国。电子邮件：karim.sacre@aphp.fr*科学报告|(2022) 12:11244|https://doi.org/10.1038/s41598-022-15508-91 www.nature.c om/scientificreports/GFR羟氯喹重症监护室集成电路NFIITP荷兰肾小球滤过率羟氯喹重症监护室国际疾病分类干扰素免疫性血小板减少症淋巴结米男性PMSI小号SLE信息系统医学化项目类固醇系统性红斑狼疮SLEDAI 系统性红斑狼疮疾病活动指数结核病VZV结核水痘-带状疱疹病毒几十年来，I 型干扰素（主要是 IFN-α）一直被认为是 SLE1 中的关键细胞因子。干扰素-α，亲主要由浆细胞样树突状细胞 2,3 诱导，已知与疾病活动有关，尤其是在狼疮肾炎 4 和抗 I 型干扰素受体治疗已被证明对 SLE 患者有效 5。最近的报告还揭示了高达 40% 的 SLE 中存在 IFN-α 自身抗体（抗 IFN-α）患者6。有趣的是，抗 IFN-α 已被证明可以改变干扰素特征，因此可能具有保护作用在 SLE7,8 中。抗 IFNα 也可能通过阻断这种关键的抗病毒药物的作用而诱发严重的 COVID-19细胞因子9。因此，SLE 中的抗 IFN-α 可能一方面有助于控制疾病并增加患另一方面感染。为了深入了解感染风险、SLE 和抗 IFNα 之间的复杂关系，我们分析了感染史（包括 COVID-19）和根据抗 IFN-α 状态的 SLE 疾病表型。材料与方法人口研究。1 月 1 日至 11 月 30 日期间入院的所有连续成年 SLE 患者2020 年，在 Bichat 医院的 5 个不同的医学科室（皮肤科、重症监护室、内科）医学、肾脏病学和风湿病学）被选中。法国巴黎 Bichat 医院是转诊国家罕见的自身免疫性疾病中心。所有受试者均符合 ACR/EULAR 2019 系统性狼疮标准红斑 11.SLE (M32) 的国际疾病分类代码 (ICD-10) 用于筛查。数据是从基于法国诊断相关组 (DRG) 的信息系统 (PMSI) 数据库中提取。演示-从计算机检索图形、病史、生物学检查、治疗和随访数据医疗文件。排除标准包括在审查病历后无法确认 SLE 和无法检索血清样本以进行抗 IFN-α 分析。 COVID 19 由阳性 SARS-CoV-2 RT-PCR 定义检测呼吸道样本（鼻咽拭子或侵入性呼吸道样本）或血清学阳性N 蛋白特异性 IgG 未事先接种疫苗。其他先前的感染是基于声明的病史由医疗记录确定。抗 IFNα IgG 自身抗体。抗 IFN-α IgG 自身抗体的 T e 定量是在2020 年 1 月 1 日至 11 月 30 日期间在护理机构入院时抽取血清样本。血清收集后立即将样品冷冻在-20°C。抗 IFN-α IgG 采用 ELISA 方法测定采用 Bastard 等人 9 所描述的方法。板在 4 °C 下用 1 μg/mL 重组体包被过夜人干扰素-α (rhIFN-α2, Miltenyi Biotec) 并与来自患者。添加辣根过氧化物酶缀合物 Fc 特异性抗人 IgG (Sigma)，光密度在添加底物 (TMB) 后测量。根据标准曲线计算任意单位用已知具有高滴度抗 IFNα 自身抗体的患者的血清获得。阳性阈值在健康对照中测定为 10 UA/mL。道德声明。我们的研究是一项人类非介入性回顾性研究，其中涉及 1 项研究以通常方式规定并按照以下规定使用的具有上市许可的产品法国机构授权，2-流行病学方法用于分析数据，3-信息收集研究中使用的用于临床护理。根据法国公共卫生法（法国研究标准 MR-004)、机构审查委员会的批准和书面同意不需要人工非介入性回顾性研究。然而，出于伦理考虑，患者被告知数据根据隐私规则，在医疗记录中收集的数据可能用于研究。 T e 研究项目tocol 符合 1975 年赫尔辛基宣言的道德准则。统计分析。连续变量表示为中位数 [IQR]。分类变量是表示为频率和百分比。比较有或没有抗 IFN-α 的 SLE 患者的数据通过使用 Fisher 对名义变量的精确检验，χ2 检验具有正态分布的连续变量和连续非正态变量的 Kruskall-Wallis 检验。我们预先计划了对 COVID-19、病毒感染的 4 项分析各组间的感染、带状疱疹和结核病的发病率。考虑到这 4 个的 Bonferroni 修正使用了比较。使用 R 软件进行统计分析。科学报告|(2022) 12:11244 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-15508-92 www.nature.c om/scientificreports/结果患者的特征。从 2020 年 1 月 1 日到 11 月 30 日，247 名独特的 SLE 患者至少在我们的国家转诊中心（法国巴黎 Bichat 医院）入院根据 ICD-10 鉴定进行研究。在仔细审查个人病历后，诊断出根据 ACR/EULAR 2019 标准，67 名患者和 180 名 SLE 患者（中位年龄）未保留 SLE在 44.4 [34–54.2] 年中，最终纳入了 157 名（87.2%）女性。招生计划外（紧急）或计划分别用于 42 (23.3%) 和 138 (76.7%) 例。计划外入院是由于狼疮在大多数情况下（n = 26/42, 61.9%）或感染（n = 7/42, 16.7%）。计划入院与 SLE 有关129 例（n=129/138, 93.5%）例（图 S1）。入院时 SLEDAI 疾病活动评分中位数为 2 [0-4]。五四 (30%) 名患者有过去狼疮性肾炎病史。 144 人 (80%) 接受过长期糖皮质激素治疗，99(55%) 在随访期间的某个时间点使用免疫抑制药物。目前 62% 的患者在研究时的平均每日剂量为 5 [0–9] 毫克。总体而言，127 次感染发作——主要是细菌（n=68/127, 53.5%）和病毒（n=40/127, 31.5%）——在 95 (n = 95/180, 52.8%) 患者中报告。病毒感染主要是由于带状疱疹（n = 13/40，32.5%) 和 Sars-Cov2 (n=15/40, 37.5%)。九名（n=9/180, 5%）患者患有肺结核（表 1）。抗 IFNα IgG 自身抗体。20 名 SLE 患者（11.1%）抗 IFNα IgG 自身抗体阳性即滴度范围为 10 至 103 UA/mL（中位数=15）。抗 IFNα 自身抗体经过超时测试在 54 名 (30%) 患者中。当在基线 (n = 7) 确定时，在所有随访期间均确认了抗 IFNα但2例。当第一次筛选时不存在时（n = 47），除 1 例外，抗 IFNα 在所有病例中均保持阴性。年龄、性别、SLESLE 之间的特征或治疗和感染史（包括病毒感染率或类型）没有差异有或没有抗 IFNα 的患者，除了在有或没有抗 IFNα 的患者中更常见的结核病抗 IFNα（20% 对 3.1%，p =0.01) (表 1)。除 2 例外，所有病例均发生结核病的中位时间为 48 [12–168] 个月未经治疗（未使用免疫抑制药物）患者在 SLE 诊断前进行检查（表 2）。讨论我们的研究表明，在一大群经过仔细表征的 SLE 患者中，11% 的患者抗 IFNα 呈阳性IgG自身抗体。 T 的发现与先前关于抗 INFα 抗体流行率的报道一致SLE7,12。我们的研究证实，与一般人群相比，SLE 中抗 IFNα 的高流行率患病率估计不到 1%9。我们发现抗 INFα 自身抗体与 SLE 疾病活动之间没有显着相关性。发表结果是相互矛盾的，因为抗 INFα 抗体与狼疮增加 7 或减少 8 相关活动。我们队列中几乎所有 SLE 患者的疾病活动状态都很低，这一事实可能阻碍了基于SLEDAI评分正确分析抗INFα对SLE活动的影响（图S2）。体外抗干扰素α自身抗抗体抑制 SLE7 中的 IFNα 信号传导并可能影响疾病表型。在我们的研究中，自身免疫血细胞减少症——主要是免疫性