2023年GLP-1行业研究报告-老故事与新战场

1.1GLP-1是降糖和减肥药物研发的明星靶点1.2GLP-1药物已成为是糖尿病药物市场的绝对主力1.3GLP-1明星产品利拉鲁肽（诺和诺德）1.4GLP-1明星产品度拉糖肽（礼来）1.5GLP-1明星产品司美格鲁肽（诺和诺德）1.6GLP-1迭代产品替尔泊肽（礼来）1.7已上市GLP-1主要产品基本情况整理 第二部分：GLP-1药物的新战场 第三部分：GLP-1药物的产业链 GLP-1受体激动剂是一类降糖药物，目前主要用于成人2型糖尿病的降糖治疗，该类药物通过与GLP-1受体结合来发挥作用，其机制具体如下： l促进胰岛素的合成和分泌：GLP-1受体激动剂能够增加胰岛β细胞胰岛素的表达，促进胰岛素合成，并以葡萄糖浓度依赖性的方式促进胰岛素分泌，发挥降糖作用。 l抑制胰高血糖素的分泌：胰高血糖素作为主要的升糖激素，其水平升高也会引起血糖的升高，GLP-1受体激动剂可以通过与胰岛α细胞上的受体结合抑制胰高血糖素分泌，发挥降血糖作用。 l抑制食欲，延缓胃排空：GLP-1受体激动剂可以作用于大脑的食欲调节中枢，抑制食欲，并且能够抑制胃排空，增加饱腹感，减少食物的摄入，从而减少葡萄糖的摄入发挥降糖作用。 l改善胰岛素的敏感性：GLP-1受体激动剂可以促进肝糖原和肌糖原的生成，抑制肝糖原输出，增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取，改善机体对胰岛素的敏感性。 利拉鲁肽半衰期为13小时，26处赖氨酸残基上连接的脂肪酸侧链，可以使利拉鲁肽抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）酶降解、与白蛋白紧密结合，体内半衰期显著延长，还可以使利拉鲁肽分子在注射部位自交联成七聚体，从而延缓其释放，使其作用时间可长达接近24小时，每天皮下注射一次并且可在任意时间注射，与进餐无关。利拉鲁肽于2009年7月首先在欧盟上市，2010年在美国上市，用于治疗2型糖尿病，在美国商品名为Victoza；2011年进入中国市场，商品名为诺和力。 利拉鲁肽由于是人源GLP-1类似物，上市后销售额稳步上升。2017年8月，利拉鲁肽进入国家医保目录，奠定了其在中国的市场基础，直到2018年，利拉鲁肽一直是GLP-1RA领域的王者，但是从2019年开始利拉鲁肽降糖药Victoza销售额开始下降，主要是受到度拉糖肽和司美格鲁肽的冲击影响。 度拉糖肽于2020年2月还被FDA批准用于治疗心血管疾病或存在多种心血管风险因素的2型糖尿病成人患者，降低主要不良心血管事件（MACE）发生风险。2023年1月，礼来在国内申报了度拉糖肽联合胰岛素治疗成人2型糖尿病的新适应症，基于度拉糖肽联合胰岛素治疗的3期AWARD-CHN3研究，达到主要终点和所有关键次要终点。 度拉糖肽自2014年获得FDA批准以来，市场份额扩张迅速，2018年销售额约32亿美元，已经接近GLP-1另一款明星产品利拉鲁肽。2019年，度拉糖肽全球销售额达到41.3亿美元，为全球GLP-1销售冠军，占其市场份额39%，并位列全球药品销售额TOP100榜第19位，2022年销售额达到74.4亿美元，但是销售额还是被司美格鲁肽超越了。 司美格鲁肽以人源GLP-1分子为基础，把第8位丙氨酸替换成α-氨基丁酸和第34位赖氨酸替换成精氨酸，同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链。经过改造，司美格鲁肽实现了可抵抗DPP-4降解、与白蛋白紧密结合、体内半衰期显著延长，实现每周给药1次，同时保留了高达94%的GLP-1氨基酸序列同源性结构特征，具有较好的安全性。司美格鲁肽是诺和诺德继利拉鲁肽后上市的第二款GLP-1R激动剂，也是继利拉鲁肽后全球第二款获得肥胖和2型糖尿病（T2DM）双适应症的GLP-1R激动剂。 司美格鲁肽自上市以来，销售额急剧上升，去年注射型、口服型降糖药以及减肥针三种剂型司美格鲁肽销售额首次突破百亿美元。司美格鲁肽口服药（商品名Rybelsus）于2019年9月获得FDA批准，用于2型糖尿病患者的血糖控制，成为全球首个获批的口服GLP-1药物。2021年，司美格鲁肽注射液Wegovy被FDA批准用于成人肥胖症。 在替尔泊肽与司美格鲁肽的头对头试验中（NCT03987919)，替尔泊肽降糖和减重能力上可以直接对标司美格鲁肽。试验结果显示分别使用5mg、10mg和15mg替尔泊肽糖化血红蛋白水平与基线的估计平均变化为−2.01%、−2.24%和−2.30%，司美格鲁肽则为-1.86%。5 mg、10 mg和15 mg替尔泊肽组，体重减轻幅度大于1mg司美格鲁肽组，分别为：0.15%，0.39%和0.45%。 替尔泊肽（tirzepatide，Mounjaro）是由礼来研发的首款获批的GIP/GLP-1受体双重激动剂，是一个39个氨基酸的多肽分子，经过对天然的GIP上20位的赖氨酸中，增加了一个20碳的脂肪酸和替换2和13位上的精氨酸为2-氨基异丁酸（Aib）修饰而得，阻碍DPP-4降解以及能更好地和白蛋白结合延长半衰期，其半衰期大致为5天。 2023年7月27日，礼来公布了替尔泊肽的SURMOUNT-3和SURMOUNT-4两项试验结果。在SURMOUNT-3研究中，参与者经过12周的强化生活方式干预，使用替尔泊肽实现了21.1%的平均体重减轻，从研究进入开始在84周内总共平均体重减轻了26.6%。SURMOUNT-4研 究中，参与 者 在36周的替 尔 泊肽导入 期 内 体重减轻 了21.1%，在52周的持续治疗期间体重减轻了6.7%，在88周内总平均体重减轻了26.0%。 自2022年Q2以来，上市刚满近一年替尔泊肽已斩获15.48亿美元的销售额。对比已上市两大GLP-1类药物度拉糖肽和司美格鲁肽初上市时的处方增长趋势，替尔泊肽放量速度呈现出强有力的竞争力。 15.5亿美元2023年H1销售额 第一部分：GLP-1药物的老故事 2.1司美格鲁肽具有极大的适应症拓展潜力2.2GLP-1产品后续潜在竞争者2.3司美格鲁肽生物类似物开发竞速愈发激烈2.4GLP-1药物产业发展迈入“差异化创新”时代2.5司美格鲁肽赚来的钱，诺和诺德投了什么？2.6其他GLP-1赛道相关重要收并购案例 第三部分：GLP-1药物的产业链 nSUSTAIN6研究已证实司美格鲁肽能有效延缓具有心血管高风险的T2DM患者糖尿病肾脏病的发生和发展，并可使新发持续性大量蛋白尿或肾脏病恶化的发生率均显著降低，使肾脏复合终点事件发生风险降低36%， n鉴于GLP-1药物在NASH领域的有效数据，GLP-1RA除了改变降糖和减重领域的竞争格局，还将改变NASH领域的治疗现状。GLP-1可通过增加脂肪酸氧化，改善肝脏的胰岛素敏感性及脂肪肝病变，降低提质量和低血糖发生率，对非酒精性脂肪肝起到明显的改善作用。 n司美格鲁肽是目前在治疗NASH进展最快的GLP-1RA，处于临床三期研究（NCT04822181）。 n多项临床前研究表明，司美格鲁肽显示出对人神经母细胞瘤（SH-SY5Y）细胞系的淀粉样蛋白β斑块具有神经保护特性，提示司美格鲁肽可缓解阿尔茨海默病症状。动物模型研究数据提示GLP-1在阿尔茨海默症治疗中发挥了关键作用，包括改善记忆功能和减少磷酸化tau蛋白的积累，司美格鲁肽也被证明可减轻对认知和身体机能有潜在影响的神经炎症。 n2020年1月，FDA批准注射用司美格鲁肽用于降低伴有心血管疾病（CVD）或多重CVD危险因素的成人二型糖尿病患者的主要心血管事件风险，主要基于SUSTAIN-6研究。该研究入选3297例合并CVD或心血管危险因素的T2DM患者，与安慰剂相比，司美格鲁肽可显著降低主要不良心血管事件达26%。 n司美格鲁肽目前正在进行两项针对AD患者的安慰剂对照临床三期研究，分别是EVOKE研究（NCT04777396）和EVOKEPlus研究（NCT04777409），据了解，目前试验正在进行中，EVOKE试验预计将于2025年9月完成。 迄今，礼来连续启动了5项Orforglipron治疗2型糖尿病以及肥胖患者的大型III期临床研究，是同类药物中首个步入临床III期阶段的产品。2023年8月11日，礼来已经启动一项国际多中心(含中国)3期临床研究(ATTAIN-1研究)，在肥胖或超重伴体重相关合并症的受试者中评价LY3502970与安慰剂相比的有效性和安全性。 Orforglipron支持口服一天一次给药。针对肥胖适应症的II临床研究结果显示，在肥胖非糖尿病患者中，Orforglipron治疗36周后减重可达14.7%；而在2型糖尿病适应症II期临床中，治疗26周后糖化HbA1c最高降幅达到2.1%。 针对肥胖适应症的II期临床试验结果显示，治疗24周时，Retatrutide(1mg、4mg、8mg或12mg)在肥胖或超重（糖尿病除外）成年患者中达到疗效评估的主要终点，平均体重减轻17.5%。在次要终点方面，在治疗48周时，接受每周注射12mgRetatrutide治疗的受试者平均体重减轻24.2%。在安全性方面，显示出与其他肠促胰岛素激动剂相当。当前，在肥胖症领域，礼来已启动系列III期临床TRIUMPH研究，旨在评估Retatrutide治疗超重或肥胖并伴有阻塞性睡眠呼吸暂停以及膝骨关节炎等患者的安全性和有效性。同时，研究人员探究了Retatrutide在NAFLD亚群中的有效性和安全性。在入组的338例患者中，有98例为NAFLD患者，其平均BMI相对较高。研究结果显示，与安慰剂相⽐，所有剂量的Retatrutide治疗均显示出更强⼤的肝脏脂肪减少效果，NASH相关的⽣物标志物（K-18和Pro-C3）也明显改善。 以给药频次更低、见效更快等特点引发业内关注。月制剂 nAMG133与礼来的GIPR/GLP-1R双重激动剂机制有所不同，作为一款抗体类融合蛋白，AMG133是以GIPR抑制性抗体融合GLP-1，在激活GLP-1R的同时抑制GIPR。n公布数据的I期临床是一项双盲临床试验，共募集110位受试者，分别随机接受安慰剂或高、低剂量AMG133每4周一次的皮下注射（一个月一针，一共三针）。试验结果显示，第85天（约3个月）时，与基线相较，接受低或高剂量AMG133治疗的患者，其平均体重分别下降了7.2%与14.5%。n尽管目前AMG133还尚未进行过广泛的测试，但其以每月一次的给药频率、Ⅰ期临床试验中优于司美格鲁肽和Tirzepatide的减重疗效已经足够获得市场的广泛关注。相信在未来的一段时间里，减肥药这一蓝海市场将得到大爆发。 图例参考：一格为早期研究、二格为临床前研究、三格为I期临床、四格为II期临床、五格为III期临床a、六格为III期临床、七格为注册流程中、八格为批准上市（ClinicalTrials批注标准） 月制剂 ZT002正在澳洲进行I期临床试验，根据I期临床试验阶段性PK数据： 半衰期：与目前市场主流周制剂相比（如司美格鲁肽、度拉糖肽、替西帕肽等），可高出2-3倍，实现每4周给药安全性：目前所有受试者安全性及耐受性良好药效剂量：已出现明显药效，剂量设计合理 注射剂—周制剂 注射剂—周制剂 n甘李药业于2023年8月宣布公司自主研发的长效GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）新药GZR18分别完成适应症为成人2型糖尿病（T2DM）和肥胖/超重的两项中国IIb期临床研究的首例受试者给药。 n甘李药业本次开展的两项多中心、随机、对照IIb期临床研究，旨在分别评估GZR18注射液在中国成年T2DM患者，以及中国肥胖/超重患者中的疗效和安全性。本次IIb期临床试验为多次给药研究，计划入组成人T2DM受试者225例和成人肥胖/超重受试者260例。 nT2DM是由胰岛β细胞功能衰退、胰岛素作用缺陷以及胰高血糖素分泌异常等共同作用所导致。GLP-1RA是T2DM治疗领域的一类新型降糖药，可显著改善T2DM的一些关键性病理生理缺陷，并具有减少心血管病风险、改善动脉粥样硬化、减轻体重、降低收缩压、改善血脂谱等降糖外获益，为T2DM患者带来了新的希望。随着G