血友病用药

凝血因子Ⅷ（FⅧ）的缺失或异常，患者主要为男性，血友病B的临床表现为凝血因子Ⅸ（FⅨ）的缺失或异常。 目前血友病的治疗方案包括凝血因子替代疗法和非因子替代疗法，凝血因子替代疗法中常见药物为血源性人 凝血因子、基因重组凝血因子和血源性凝血酶原复合物，是血友病治疗的第一代和第二代药物，其主要作用机制是通过健康凝血因子的替换和补充，在无出血时进行预防治疗，在出血发生时及时加强凝血功能。近年来长效重 组凝血因子成为血友病因子替代治疗疗法的第三代治疗药物，长效重组因子在凝血因子替代补充的基础上还具有半衰期更长和患者依从度更高的优势。血友病也可以采取非因子替代疗法进行治疗，主要药物为艾美赛珠单抗， 是一种双特异性单克隆抗体药物，其作用机制是在患者体内同时桥接凝血因子Ⅸa（FⅨa） 和凝血因子Ⅹ （FⅩ），通过模拟FⅧ的辅因子功能，使FⅩ在FⅧ异常的情况下可以正常激活，从而重新恢复患者的凝血功能， 又称人凝血因子，是一种血浆提取物，作用机制是通过输入血浆中健康的凝血因子达到治疗患者凝血功能障碍的目的，是血友病的第一代治疗药物，适用于AB两种类型血友病的治疗，主要包含血源性FⅧ和血源性FⅨ，主要生产厂家为国药集团、上海新兴医药、泰邦生物、华兰生物等。 血源性人凝血因子 又称人凝血酶原复合物，是一种从血浆中分离出的血浆蛋白制剂，其中包含Ⅸ、Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ等多种凝血因子，可以针对B型血友病进行治疗。血源性凝血酶原复合物主要生产厂家有博晖生物、上海新兴医药、成都蓉生药业、华兰生物等。 血源性凝血酶原复合物 血液制品行业长期处于严格市场监管下 血液制品容易为病毒传输提供空间，生产流通全流程由国家全面监管 由于血液制品的特殊性，可以通过血液传播的如艾滋病毒和乙肝病毒等也可以通过血液制品传播，因此为 保障血液制品质量和安全性，国家对单采血浆站的病毒灭活流程、血浆捐献者的身体健康情况、采血过程使用的医疗器械标识等均进行严格监管，并建立药品追溯协同平台，重点提升血液制品全生命周期的可溯 性。 国内血友病用药研发进程紧追全球水平 国内血友病用药以第一代和第二代药品为主，长效因子替代和非因子替代方向暂无上市药物 目前，第一代人凝血因子和人凝血酶原复合物上市产品的生产厂商有华兰生物、上海莱士血液、上海新兴 药业、广东卫伦生物等，第二代药品方面，目前只有神州细胞的“安佳因”于2021年7月上市，成都蓉生、正大天晴等厂商仍处于临床研发和上市申请阶段。长效凝血因子品类在全球范围内药品主要为诺和诺 德于2019年上市的“注射用培图罗凝血素α”，国内在此方面的前沿进展为晟斯生物自主研发生产的“注射用重组人凝血因子VIII-Fc融合蛋白”已进入临床Ⅲ期研究，有望早日打开中国在长效人凝血因子方面的 布局。非因子类药物方面主要上市药物为罗氏制药生产的艾美赛珠单抗（Hemlibra），国内厂商暂未开启在此方面的研发生产。 基因工程技术依靠合作研发平台支持 基因重组凝血因子生产厂商开启自主研发和研发外包合作相结合的经营方式，利用外包服务机构成熟的技术平台扩大厂商利润空间 基因工程制品在工艺流程、技术参数、试剂配方等方面要求较高，近年来多数基因工程制品厂商采用与合作研发的方式将研发周期较长和生产工艺较为复杂的阶段交由外包服务平台完成，从而节省研发成本并缩 短研发周期，一方面可以提高研发效率，另一方面也可以扩大中游厂商利润空间。 血友病用药发展历程 20世纪中末期，血友病用药领域研发成果从初代的血浆提取凝血因子推进至利用基因重组技术复制凝血因子 功能，解决患者对血源性凝血因子携带病毒的担忧，而后科学家对细胞序列来源进行更新和修饰，目的是最大程 度降低重组凝血因子药品在患者体内引发抑制物的治疗困境。根据以上研发进展，海外生产商已有重组人凝血因子药品上市。进入21世纪，中国依靠药物进口为血友病患者提供治疗方法，国产药品此时仍处于临床研发阶段。 近年来，中国自主研发的血友病用药大规模上市，其中人凝血因子和重组人凝血因子为主要产品，在超长效重组凝血因子的研发进度上有赶超世界水平的趋势，另外凝血因子Ⅷ和Ⅸ均有药品纳入医保范畴，血友病患者治疗负 担将大幅减轻。 [14 萌芽期 1960~2000 20世纪60年代晚期，血源性凝血因子Ⅷ和Ⅸ首次从血浆中分离提取出，研究证实人凝血因子可用于 血友病的严重出血和术中出血情况治疗； 1984年，重组凝血八因子首次被证实可通过基因工程技术进行复制和重组，是世界范围内血友病A治 疗的一项突破性成就； 1992年，世界上首个重组凝血因子Ⅷ产品上市，患者迎来比血源性重组因子更安全、更有效的治疗药物； 20世纪90年代中期，利用人类细胞基因序列进行生产的重组凝血因子用药后会引发抑制剂，科学家转为用小鼠衍生抗体进行蛋白纯化，将重组人凝血因子的生产流程再次优化； 1997年，全球首个由辉瑞制药生产的重组凝血因子Ⅸ产品上市，为当时血友病B的唯一基因重组治疗药物。 在此阶段中，全球研究人员根据血友病的患病机制对血友病用药进行研发迭代，主要解决了血源性凝血因子的安全问题和重组人凝血因子会引发抑制剂导致治疗效果下降的问题。此时世界范围内已有重 组人凝血因子药品上市，为血友病患者提供治疗可能性。 启动期 2010年，诺和诺德研发生产的重组人凝血因子Ⅶ Novoseven在国内获批上市，用于A或B型血友病 的治疗 ； 2012年，瑞典罕见病制药公司SOBI研发生产的重组人凝血因子Ⅷ在国内获批上市，用于A型血友病 的治疗； 2015年，辉瑞制药生产的重组人凝血因子Ⅸ在国内获批上市，用于B型血友病的治疗。 在此阶段血友病用药的海外生产厂商大量重组凝血因子药品上市，中国在此阶段对于各类型药品仍停留在研发阶段，因此存在进口药品占领市场的情况，血友病患者负担也相对较重。 高速发展期 2020~2023 2020年初，人凝血因子Ⅷ纳入医保目录甲类，重组人凝血因子Ⅷ纳入医保目录乙类药品； 2020年7月，泰邦生物生产的人凝血因子上市，是国内首批上市的人凝血因子产品之一，后被纳入《2021年国家医保药品目录》； 2021年3月，晟斯生物的超长效重组八因子新药获批临床。晟斯生物通过独创的联合使用PEG修饰和Fc融合蛋白技术，摆脱了传统凝血八因子对血管性血友病因子的依赖，突破了凝血八因子类产品25- 30小时的半衰期天花板，上市后可实现一周给药一次； 2021年7月，神州细胞生产的“安佳因”在国内上市，成为首个国产重组凝血因子Ⅷ； 2021年12月，晟斯生物的超长效重组八因子新药的上市申请获药监局受理； 2021年12月，泰邦生物研发生产的人凝血因子Ⅸ纳入医保名录； 2022年3月，正大天晴在研新药注射用重组人凝血因子Ⅶa进入临床三期，进度快于同期在研的厂商 诺和诺德； 2023年，晟斯生物在研的长效重组人凝血因子即将提交新药上市申请，有望在2024年获批上市。 中国血友病用药市场进入高速发展阶段，第一代的人凝血因子和第二代的重组人凝血因子领域均有国产自研药物上市，打破了血友病患者长期依靠进口药物的局面。另外中国已有生产厂商针对重组凝血 因子半衰期进行研发，中国有望打破在长效重组凝血因子领域无自主研发上市药物的局面，超长效重组凝血因子药物也有望在中国首发上市。 血友病用药产业链分析 血友病用药产业链上游为单采血浆站及其他原料供应商，参与厂商主要有华兰生物下属采浆站和天坛生物下属单采血浆站等；产业链中游为血友病用药的研发生产制造商，参与方主要有华兰生物、四川远大蜀阳、上海莱 士血液、北京神州细胞等企业；下游为血友病用药的终端销售渠道，主要为医疗服务机构和药房。 1）上游单采血浆站：由于中国血浆采集与血液制品生产长期处于严格监管，导致血浆和血液制品供应出现 周期长、供应量少的特点，因此血液制品企业加快单采血浆站布局成为满足下游需求的关键所在。截至目前，中国大型血液制品企业年采浆量均在千吨以上水平，且采浆量有上升趋势，有望逐渐缩小血液制品供需差距。血液 制品头部生产厂商来看，2020年天坛生物下属采浆站采浆1,713.51吨，在生物制品厂商中排在首位，上海莱士和华兰生物下属采浆站分别采浆1,200吨和1,000吨，采浆量仅次于天坛生物。2022年，天坛生物采浆站共采浆 2,035吨，相比2020年上涨18.76%，期间上海莱士采浆量小幅上涨至1,400吨，华兰生物采浆量基本保持在 1,000吨水平。 2）中游血友病用药生产制造商：在血友病患者人群逐渐增多和国家政策鼓励国产创新药研发的背景下，凝 血因子药品生产厂商加快新药研发和上市步伐。2022年天坛生物的重组人凝血因子Ⅷ研发投入为4,362.58万 元，同比增长0.66%，累计研发投入19,242.44万元，预计总投入为25,000万元。 3）下游血友病用药销售途径：下游主要包含医疗服务机构和药店等血友病用药销售场景。相比于其他类型药品，凝血因子类药品累计研发投入水平较高，而血友病患者人群基数相对于普通疾病较小，因此患者治疗负担 相对较重。以天坛生物2019年在研重组人凝血因子Ⅷ为例，截至2019年其研发进度已推进至临床3期，累计研发费用为1.07亿元，2019年血友病患者人数为14.1万人，平均每位患者注射一支重组人凝血因子Ⅷ价格为758.9 元，而重度患者每周需注射凝血因子药品1-2次，轻度患者约需每1-2周注射一次，由此来看，平均每位患者每年 用药花销在5-10万元水平。 上 产业链上游 生产制造端 单采血浆站 上游厂商 华兰生物（伊川）单采血浆有限公司 华兰生物（潢川）单采血浆有限公司 华兰生物商水单采血浆站 查看全部 产业链上游说明 对于人凝血因子药品来说，其上游一般为血液制品公司下设的单采血浆站。由于人凝血因子的来源为 血浆，如血浆中含有可通过血液传播的病毒，由此生产的人凝血因子也会为患者带来病毒感染风险，因此国家对采浆站的建立和献浆者身体情况执行长期严格监管，导致中国采浆站数量虽随着中游血液 制品需求扩大而增加，但增长速度逐渐放缓。中国采浆站数量在2012年为151家，在2015年和2016年快速上升至201家和223家，后新设采浆站数量逐年减少，2020年中国采浆站增加至277家，2021 年同比增加10家新设采浆站，至2022年，中国采浆站数量保持在不足300家水平。采浆量来看，中国整体采浆量随采浆站数量增加而增长，与美国同期数据相比，中国每家采浆站平均采浆量水平偏低， 主要由于国内采浆站规模偏小和民众献浆意识不足导致。2012年中国采浆量达4,000吨，后随着中国采血浆站数量增加逐渐增长至2017年的8,000吨，而后在2019年突破9,000吨的血浆产量并在2022年 达到9,300吨，每家血浆站平均采浆量保持在25至35吨之间，同期美国数据保持在每家65至70吨，是国内水平的2倍左右。采浆站平均采浆水平偏低直接影响人凝血因子等血液制品的供应情况。 中 产业链中游 品牌端 血友病用药生产厂商 中游厂商 华润博雅生物制药集团股份有限公司 华兰生物工程股份有限公司 四川远大蜀阳药业有限责任公司 查看全部 产业链中游说明 行业中游主要为人凝血因子和重组人凝血因子等血友病用药的研发生产厂商。国家鼓励罕见病用药的研发创新并予以优先审评审批，在此政策推动下血友病用药生产厂商在已有的第一代和第二代药物方 面加大研发力度，并积极创新药效更为持久的长效和超长效重组因子，以期新药早日上市。天坛生物针对重组凝血因子Ⅷ的研发投入逐年增长，2018年研发投入为1,013.43万元，凝血因子相关药品研发 费用占当期全部项目研发投入的80.43%，2019年研发投入规模扩大至3,365.14万元，约是2018年的3.3倍，后逐渐上升至2022年的4,362.58万元。另外天坛生物于2021年新增长效重组人凝血因子Ⅷ的 研发管线，至2022年