上海恒润达生生物科技股份有限公司招股说明书(申报稿)

资决定。 上海恒润达生生物科技股份有限公司 Hrain Biotechnology Co., Ltd. 首次公开发行股票并在科创板上市 招股说明书 （申报稿）本公司的发行申请尚需经上海证券交易所和中国证监会履行相应程序。本招股说明书不具有据以发行股票的法律效力，仅供预先披露之用。投资者应当以正式公告的招股说明书作为投资决 发行人声明 中国证监会、交易所对本次发行所作的任何决定或意见，均不表明其对注册申请文件及所披露信息的真实性、准确性、完整性作出保证，也不表明其对发行人的盈利能力、投资价值或者对投资者的收益作出实质性判断或者保证。任何与之相反的声明均属虚假不实陈述。 根据《证券法》的规定，股票依法发行后，发行人经营与收益的变化，由发行人自行负责；投资者自主判断发行人的投资价值，自主作出投资决策，自行承担股票依法发行后因发行人经营与收益变化或者股票价格变动引致的投资风险。 发行人及全体董事、监事、高级管理人员承诺招股说明书及其他信息披露资料不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担个别和连带的法律责任。 发行人控股股东、实际控制人承诺本招股说明书不存在虚假记载、误导性陈述或重大遗漏，并对其真实性、准确性、完整性承担个别和连带的法律责任。 公司负责人和主管会计工作的负责人、会计机构负责人保证招股说明书中财务会计资料真实、完整。 发行人及全体董事、监事、高级管理人员、发行人的控股股东、实际控制人以及保荐人、承销的证券公司承诺因发行人招股说明书及其他信息披露资料有虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，致使投资者在证券发行和交易中遭受损失的，将依法赔偿投资者损失。 保荐人及证券服务机构承诺因其为发行人本次公开发行制作、出具的文件有虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，给投资者造成损失的，将依法赔偿投资者损失。 本次发行概况 重大事项提示 本公司特别提请投资者注意本公司及本次发行的以下重大事项及风险，并认真阅读本招股说明书正文内容。 一、发行人是一家拟采用第五套上市标准的生物医药行业公司 公司是一家专注于突破性免疫细胞治疗产品研发与生产的创新生物医药公司，主要聚焦恶性血液病和实体肿瘤等治疗领域。截至本招股说明书签署日，公司形成了从早期研发阶段到成熟临床试验阶段的在研管线布局，正在开展包括CAR-T、CAR-NK等技术在内的10个主要产品对应的11个在研项目。其中，HR001治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）适应症被纳入CDE“优先审评审批程序”，已处于II期注册临床试验阶段（确证性临床试验），预计于2023年提交NDA；HR003治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）适应症被纳入CDE“突破性治疗药物程序”，已处于II期注册临床试验阶段（确证性临床试验）。根据2017年12月国家药监局发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》以及CDE对其对应的解读《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）相关问题解读》，解读明确：“传统的I、II、III期临床研究分期设计不能完全适用于细胞治疗产品开展临床研究。申请人可根据拟申请产品的具体特性自行拟定临床研究分期和研究设计，一般按研究进度可分为早期临床试验阶段和确证性临床试验阶段两部分”。 公司适用并符合《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则》第二十二条第二款第（五）项规定的上市标准：“预计市值不低于人民币40亿元，主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，其他符合科创板定位的企业需具备明显的技术优势并满足相应条件。” 作为一家拟采用第五套上市标准的创新生物医药公司，本公司提示投资者关注公司以下特点及风险： （一）公司产品尚未上市销售，公司尚未盈利并预期持续亏损 截至本招股说明书签署日，公司产品均处于研发阶段，尚未开展商业化生产销售，公司尚未盈利且存在累计未弥补亏损。2019年度、2020年度、2021年度及2022年1-6月 ， 公 司 归 属 于 公 司 股 东 的 净 利 润 分 别 为-11,672.25万 元 、-10,250.25万 元 、-19,262.94万元及-11,654.49万元，归属于公司股东扣除非经常性损益后的净利润分别为-12,013.54万元、-11,710.94万元、-20,779.59万元及-12,510.70万元。截至报告期末，公司累计未分配利润为-27,557.23万元。未来一段时间内，公司预期仍将存在累计未弥补亏损并持续亏损。 （二）公司无法保证取得新药上市批准，在研产品上市存在不确定性 截至本招股说明书签署日，公司在研产品HR001治疗r/r B-NHL适应症及HR003治疗r/r MM适应症正处于II期注册临床试验阶段。由于后续临床试验和新药审评审批环节存在不确定性，公司距离提交新药上市申请仍需一定时间，且上市前需取得监管机构的批准。如公司在研药品出现后续临床试验和获批时间较公司预期有较大延迟、在研药品无法获得新药上市批准、该等批准包含重大限制、被撤销附条件上市批准或存在由于安全性问题或生产经营过程中因违反法律法规等情形导致药品上市批准被撤销等情形，则将对公司的业务经营造成重大不利影响。 （三）公司无法保证未来几年内实现盈利，公司上市后亦可能面临退市风险 公司未来几年将存在持续大规模的研发投入，研发费用将持续处于较高水平，在可预见的未来经营亏损将不断增加，上市后未盈利状态预计持续存在且累计未弥补亏损可能继续扩大。预计首次公开发行股票并上市后，公司短期内无法分红，将对股东的投资收益造成一定程度的不利影响。若公司自上市之日起第4个完整会计年度触发《上海证券交易所科创板股票上市规则》第12.4.2条的财务状况，即经审计扣除非经常性损益之前或者之后的净利润（含被追溯重述）为负且营业收入（含被追溯重述）低于1亿元，或经审计的净资产（含被追溯重述）为负，则可能导致公司触发退市条件。若上市后公司的主要产品研发失败或者未能取得药品上市批准，且公司无其他业务或者产品符合《上海证券交易所科创板股票上市规则》第2.1.2条第五项规定要求，则亦可能导致公司触发退市条件。根据《科创板上市公司持续监管办法（试行）》，公司触及终止上市标准的，股票直接终止上市，不再适用暂停上市、恢复上市、重新上 市程序。 二、发行人在研管线进展情况、市场竞争情况及相应风险 （一）在研管线进展情况 截至本招股说明书签署日，公司正在开展包括CAR-T、CAR-NK等技术在内的10个主要产品对应的11个在研项目。其中，HR001治疗r/r B-NHL适应症被纳入CDE“优先审评审批程序”，已处于II期注册临床试验阶段，预计于2023年提交NDA；HR003治疗r/r MM适应症被纳入CDE“突破性治疗药物程序”，已处于II期注册临床试验阶段；HR001治疗复发/难治性CD19阳性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r CD19阳性B-ALL）适应症已处于I期注册临床试验阶段；HR004是CD19-CD22双靶点CAR-T细胞治疗产品，治疗r/r B-ALL适应症已处于I期注册临床试验阶段。 在上述基础上，公司在免疫细胞治疗的前沿领域进一步进行了如下布局：针对恶性血液病靶向FLT3的CAR-T细胞治疗产品在研管线HR014以及针对实体瘤的CAR-T细胞治疗产品在研管线HR010及HR011；可快速制备的DASH CAR-T细胞治疗产品在研管线HR016及HR017；可异体使用的“现货型”（Off-the-Shelf）CAR-NK细胞治疗产品在研管线HR012及HR018，旨在对未满足的临床需求提供更多的治疗选择。 （二）主要产品市场竞争情况及相关竞争风险 公司在肿瘤免疫细胞治疗产品领域面临多方面的竞争，部分竞争对手可能拥有更雄厚的财务、研究及其他资源，更强的技术实力，更灵活的定价，更易受到市场接受的营销策略，更高的品牌知名度以及成功将药物商业化的经验，并可能通过提高其产品品质或降低产品成本以更快适应新技术或客户需求的变化。 公司进展最快的在研项目为HR001治疗r/r B-NHL适应症及HR003治疗r/r MM适应症，已处于II期注册临床试验阶段。截至本招股说明书签署日，国内已有针对r/rB-NHL的同类药物获批上市销售，已有针对r/r MM的同类药物提交NDA，且有多个同类药物处于不同的临床试验阶段。HR001、HR003未来获批上市销售后，不仅面临与上述品种的直接竞争，还将与同适应症的其他药物展开竞争。相比HR001和HR003，已上市产品在市场推广、权威目录指南、医生用药习惯等方面的竞争优势，可能将加大公司产品面临的市场竞争难度。除HR001和HR003外，公司其他在研药品亦存在 临床试验进度比公司更快或相当的潜在竞争产品。若公司重要在研药品临床进展和审批进度不及预期，或公司无法建立有效的商业化销售团队或委托专业的商业化团队进行销售，产品的销售收入可能无法达到预期，从而对公司的业务、财务状况、经营业绩及前景产生不利影响。 （三）在研管线相关风险 1、在研管线临床试验进展不及预期的风险 新药研发临床试验进展受到多重因素的共同影响。公司现有4个在研管线处于注册临床阶段，未来随着在研管线研究进程的推进，预计将会有更多产品进入临床试验阶段。公司临床试验在招募患者和确定临床试验机构时，可能因入组患者的人数、入排标准、竞争对手同期开展类似临床试验等因素而遇到困难，从而阻碍临床试验的如期完成。公司在临床试验进展过程中可能遇到多种不可预见事件从而推迟临床进度并妨碍在研管线获得监管批准，上述因素均可能对公司业务造成重大不利影响。 2、在研管线临床试验患者出现严重不良反应的风险 目前，同行业公司开展的CAR-T临床试验最显著的不良反应包括被认为与细胞因子释放综合征（CRS）相关的症状，例如发烧、低血压及呼吸困难等，此外部分患者亦可能出现神经毒性相关的不良反应，由CAR-T引起的最严重不良反应可能危及生命。与其他CAR-T临床试验类似，公司的在研管线临床试验中，亦出现了与其他公司及学术机构CAR-T临床试验相似的不良反应。此外，公司目前的在研CAR-T细胞治疗产品主要针对于末线的肿瘤患者，临床试验中患者的病情较重且健康状况差，容易出现使用临床用药、自身病情过重或其他与临床用药无关的因素导致的严重不良反应。 若公司在研管线临床试验引起严重不良反应，可能导致伦理委员会、NMPA或其他监管机构出于各类原因延迟、暂停、搁置或终止临床试验，甚至使得公司在研管线的上市申请失败，或导致市场出现不利舆论从而使得产品上市时难以获得市场认可。上述情况的发生可能对公司业务及持续经营能力造成不利影响。 三、发行人无法保证实现在研产品的未来商业化预期 （一）在研产品推广风险 1、在研产品可能无法被市场认可的风险 免疫细胞治疗是一种创新性的治疗方法，研发成功后，需要经历市场开拓及学术推广等过程才能实现最终的产品上市销售。截至本招股说明书签署日，公司的免疫细胞治疗产品有4个在研项目尚处于临床试验阶段，尚未实现产品上市销售。 在产品推向市场的过程中，若公司的商业化团队不能紧跟政策动向，把握市场竞争态势，或商业化团队的市场推广能力不达预期，未来获准上市药物的医生培训、患者教育未能发挥预想效果，医生及患者未能全面认识公司产品的疗效与安全性情况，或未能对免疫细胞治疗产品的作用机理充分认知；公司产品未能被纳入相关监管部门或权威机构发布的疾病治疗指南或专家共识，从而公司产品未能在医生、患者、医院或医疗领域其他各方取得市场认可，将对公司实现产品商业化并获得经济效益造成不利影响。 2、商业化经验不足的风险 截至本招股说明书签署日，公司尚无商业化销售产品的经验，尚未组建完整的商业化团队。现阶段公司规模较小，存在销售团队招募进度不及预期以及入职后短期内流失的风险，从而对产品的商业化推广带来一定不利影响。 （二）CAR-T细胞