胶原蛋白行业深度报告：析胶原机理，观应用蓝海

近期巨子生物港股上市，胶原蛋白性质优、应用广，行业资本化加速下迎来发展机遇，受益标的：巨子生物，建议增持：华熙生物、丸美股份、若羽臣；同时我们认为美护板块标的扩容有望催化情绪，建议增持：组织效率凸显、大单品爆发的珀莱雅；受益功效护肤红利、有望高速增长的贝泰妮；以及存在边际改善预期的青松股份、鲁商发展、上海家化、水羊股份、拉芳家化、嘉亨家化等。 胶原蛋白性质优、应用广，动物源/重组各有优势及适配场景。胶原蛋白为人体重要结构蛋白、具有支撑、参与组织修复再生等作用；特征结构为三螺旋，主要影响其支撑性、抗酶解性及生物活性；体内合成链路复杂，需多种酶催化。目前动物源提取、重组胶原两种生产技术中，动物源核心优势在于保留完成三螺旋结构且应用成熟，重组胶原优势为同源性、可加工、可定向、规模化，但目前技术尚难以形成完整三螺旋结构。胶原可广泛应用于医药、医美、敷料、护肤、食品等领域，具有支撑、修复、抗衰、保湿等多作用，我们认为美护领域重组胶原应用更具优势。 原料端重组胶原为产业化方向，对标HA空间广阔。胶原需求体量大，2019年全球天然胶原产量为31580吨，我国天然胶原产量占比低而重组产业化领先、为政策支持方向。美护领域胶原添加量可对标HA（2020年全球销量600t），我们估算当前重组胶原产量约几十吨级别、对标HA空间广阔。目前核心制约因素为产能及成本，关注关注扩产、发酵产率及纯化环节优化，以及合成生物学赋能技术跃进。 美护领域敷料、功效护肤、轻医美三应用，看好重组胶原渗透率提升。 敷料、功效护肤、轻医美高景气度，2021年终端市场规模308、259、424亿元同比+32%、42%、28%，重组胶原合计渗透率约9%处于导入期。我们认为重组胶原：1）性质优，可应用于抗衰、修复、美白重点赛道，有望受益功效化趋势及医美渗透率提升；2）卖点强，胶原认知基础好，重组胶原人体同源+可加工为小分子，利于讲好成分故事；3）新产品，商家及消费者双维度看，轻医美及功效护肤均需要新成分、新概念，重组胶原近年来热度持续提升，后续随产品扩容有望迎来需求爆发。由于重组胶原为新材料，各厂商除发力产品线、渠道拓展等传统消费品运营体系建设外，还着重塑造技术端差异化、提升溢价能力。 风险提示：行业景气度下行；品牌端竞争加剧；疫情影响；新品表现不及预期等。 导读 近期重组胶原龙头巨子生物港股上市，华熙生物、丸美股份等美护公司同样在胶原领域多有布局，胶原蛋白赛道持续获市场关注，本文从胶原蛋白材料基础的生物学性质、应用机理、生产技术入手，对胶原蛋白产业链重点环节——原料、敷料、功效护肤、医美应用场景及竞争要素进行探讨，深入、全面解读胶原产业链投资图谱。 图1：国内胶原蛋白市场已经形成成熟的产业链 1.胶原蛋白：性质优、应用广，规模化生产推进中 1.1.分类、结构、生物合成：理解胶原技术和应用的钥匙 胶原蛋白为人体重要的结构蛋白，分步广泛、全方位参与人体组织器官的修复和再生。胶原蛋白是细胞外基质（ECM）的主要组成成分，是人体组织器官的主要结构蛋白，约占人体蛋白质总量的30—40%，广泛地存在于动物骨、腱、软骨和皮肤及其它结缔组织中。人体约90%的胶原蛋白存在于皮肤和骨头中，人体真皮结缔组织中含有95%的胶原蛋白，正常骨骼中含有80%的胶原蛋白，肌腱组织中胶原蛋白含量高达85%（以脱脂后的干重计）。胶原蛋白不仅是结缔组织重要的结构蛋白，起着支撑器官、保护机体的物理功能，同时还可通过细胞外基质受体分子与细胞间实现信号传递，参与调控细胞的行为，与组织的形成、细胞增生、分化、免疫、伤口愈合和血液凝固等有密切关系。 请务必阅读正文之后的免责条款部分 图2：胶原蛋白广泛地存在于动物骨、腱、软骨和皮肤及其它结缔组织中 目前已发现超28种胶原蛋白，I型（支撑）、III型（嫩肤）胶原蛋白对皮肤有重要作用。不同型别的胶原蛋白在机体内含量、位置和功能不同，在成年人体内I、Ⅱ、Ⅲ型胶原蛋白合计占比90%以上，其中含量最高的是Ⅰ型胶原，约占胶原总量的80%-90%。成人皮肤胶原蛋白中I型、III型占比约80%、20%，均对皮肤有重要作用：I型胶原蛋白是多细胞生物细胞外基质的主要结构大分子，能促进上皮细胞增生，使皮肤具有弹性；III型胶原蛋白散布在I型胶原周围，能够为细胞提供充足的营养，促进新血管形成，是维持皮肤组织的饱满的关键。成人自身真皮成纤维细胞只能合成I型胶原蛋白，III型胶原蛋白在新生儿皮肤中含量最高，随年龄增长，人体皮肤中I型和III型胶原蛋白的比例逐步下降。 表1:目前已发现的胶原蛋白有超28种不同类型 胶原蛋白具有四级结构，其中氢键等作用力形成的三级结构三螺旋对胶原的稳定、坚固性以及生物活性有重要作用。作为蛋白质，胶原同样拥有四级结构，其中一级结构指氨基酸连接的顺序，是蛋白质的基本结构； 二级、三级、四级结构为三维空间结构，是蛋白质的高级结构。 1）一级结构（肽链）：胶原分子单位即“原胶原”拥有三条肽链（α链），每条肽链约有1000多个氨基酸、分子量约为100kDa，胶原域的氨基酸结构为甘氨酰-X-Y（X、Y表示其他氨基酸残基）的重复序列，X常为脯氨酰、Y常为其他蛋白质中较为少见的羟脯氨酸、羟赖氨酸残基（甘氨酰-脯氨酰-羟脯氨酰为最常见结构），其中羟脯氨酸影响三螺旋的形成（三级结构），羟赖氨酸参与后续糖化过程，与部分组织特定功能及胶原纤维定向排列有关。 2）二级结构（单条肽链螺旋）：单条α链空间上呈左手螺旋结构。 3）三级结构（三螺旋）：由三条α肽链组成的右手螺旋结构，即原胶原、分子量为300kDa，三螺旋构象是胶原理化特性和生物活性的基础，使其具备高拉伸强度、生物降解性能、低抗原活性、低刺激性、低细胞毒性以及促进细胞生长、粘附和组织协同修复创伤等特性，稳定三螺旋的力主要有氢键、范德华力和共价交联键。 4）四级结构（聚合）：原胶原排列后通过共价交联进一步聚集成束，以多级聚合的方式存在于人体内，使得胶原纤维具备抗拉伸性。 图3：胶原蛋白具备四级结构 图4：胶原蛋白的三级结构为三螺旋 图5：原胶原聚合形成胶原微纤维（四级结构） 胶原的生物合成复杂、需多种酶催化，其中内质网的脯氨酸羟化酶催化的羟化反应影响胶原三螺旋的形成。胶原的生物合成较为复杂，分为胞内和胞外两阶段，具体流程包括： 1）在细胞内对胶原基因转录、翻译mRNA合成α肽链； 2）肽链转入内质网进行羟化和糖化，其中羟化与胶原的三螺旋形成直接相关，由于胶原中特有的、与三螺旋形成有关的羟脯氨酸是由Y残基位的脯氨酰经过内质网脯氨酰羟化酶催化羟化反应形成的，因此羟化程度与三螺旋稳定性正相关，糖化是将糖基链接在羟赖氨酸（由赖氨酸羟化酶催化赖氨酸的羟化反应形成）等位点上，与胶原纤维定向排列以及部分组织特定功能有关； 3）三链结合后（三螺旋，即三级结构形成）形成的前胶原进入高尔基体通过胞吐释放到胞外； 4）前胶原在内切酶作用下水解氨基端和羧基端（N、C端）的附加肽链形成原胶原，并在两端各留下一小段非三螺旋域、称为端肽； 5）原胶原平行排列通过共价交联、多级聚合形成胶原纤维（胶原蛋白四级结构完成）。 表2:胶原的生物合成中羟化环节较为关键 1.2.生产：动物源可保留完整结构，重组规模化、可控性更优 胶原蛋白的生产技术有动物源提取法和基因重组法两种。1）动物源提取：发展较早、目前为全球主流胶原蛋白制备方法，具体是将动物结缔组织（猪、牛较为常见）溶于不同介质并提取活性胶原蛋白，核心优势在于可以保留完整的三螺旋结构。动物源提取可进一步分为酸法和酶法提取，代表厂商有创尔生物、贝迪生物、双美等。2）基因重组：重组胶原蛋白是将胶原蛋白基因进行特定序列酶切/设计/拼接、连接载体后转入工程细胞（目前产业化的表达系主要为大肠杆菌、酵母等微生物），通过发酵表达生产的胶原蛋白及其类似物的技术。重组胶原蛋白具备更好的同源性、可加工性、可定向控制分子量、规模化等优势，代表厂商有巨子生物、锦波生物、创健医疗等。 表3:胶原蛋白生产分为动物源提取法和基因重组法 动物源提取技术中提取、纯化、灭菌、免疫原清除为关键。动物源提取生产环节主要包括材料预处理、破壁粉碎、溶液提取、分离纯化等，考虑到胶原蛋白三螺旋结构容易遭到破坏，提取、纯化环节较为重要，此外为保证产品质量无菌生产、免疫原清除技术要求较高。如创尔生物拥有生物医用级活性胶原大规模无菌提取制备技术，主要包括精细化酶法提取技术、高纯度胶原制备技术、动物来源材料免疫原性清除技术、原料前处理工序精准加工技术、高效病毒灭活技术、产品最终灭菌技术6项核心技术。 图6：动物源提取包括材料预处理、破壁粉碎、溶液提取、分离纯化等步骤 重组胶原蛋白生产主要分为表达体系构建、发酵以及分离纯化三个环节。 1）表达体系构建：将目的基因按人胶原基因进行特定序列编辑设计、酶切和拼接并连接载体，工程菌构建与合成生物系统设计紧密相关。 2）发酵：将连接后的目的基因和载体导入宿主细胞中进行表达、发酵生产。目前形成产业化的主要为大肠杆菌及酵母（毕赤酵母、酿酒酵母），其中大肠杆菌培养周期短、成本更低、产率一般较高，酵母易于纯化和形成一定结构。海外对植物表达系（如Collplant）也在研究布局，动物细胞表达由于培养周期长、产率低、成本高目前主要在实验室研究阶段、但在形成高级结构方面具有优势。 3）分离纯化，包括有亲和层析法、盐析沉淀法、离子交换层析法和凝胶过滤层析结合法等，该过程决定了产物的纯度。根据《重组胶原蛋白制备及其应用研究进展》，重组蛋白的分离纯化是发酵产品规模化生产的限制因素，纯化费用约占生产成本的20%-30%，产业化重组胶原生产中预计纯化环节成本占比更高。 图7：重组胶原主要生产环节分为表达体系构建、发酵以及分离纯化 表4:大肠杆菌、酵母为规模化生产中主流表达细胞 按照重组胶原命名指导原则，国内已产业化的重组胶原蛋白均为重组人源化胶原蛋白。根据2021.3.15国家药监局《重组胶原蛋白生物材料命名指导原则》，重组胶原可进一步分为重组人胶原蛋白（要求全长且有完整三螺旋）、重组人源化胶原蛋白（人胶原片段/片段重复/片段拼接）、重组类胶原蛋白（与人胶原氨基酸序列同源性低）。目前市面上已产业化的重组胶原蛋白均属于重组人源化胶原蛋白，以Ⅲ型最多，不同厂商卖点有所不同：如巨子注册“类人胶原蛋白”商标、储备胶原品种及分子量丰富度较高；锦波生物人源化Ⅲ型胶原蛋白主打功能片段柔性三螺旋结构；创健医疗采用毕赤酵母菌发酵、可生产XVII型胶原；丸美“双胶原”将Ⅰ型和Ⅲ型胶原片段嵌合；江苏吴中引进具有三螺旋及三聚体结构的重组III型人胶原蛋白合成技术。 表5:按我国现行分类，已产业化的重组胶原蛋白多为重组人源化胶原蛋白 表6:不同重组胶原厂商建立差异化卖点 重组胶原优势在于同源性、可加工、可定向、规模化，但目前已产业化的技术难以形成胶原蛋白完整的三螺旋结构。对比动物源提取技术，重组胶原核心优势在于：1）同源性低排异反应、无病毒隐患：氨基酸序列与人体一致，通过序列设计可降低免疫原性和排异反应，且来源可追溯、降低病毒感染风险；2）可加工性：重组胶原可加工性更高（如水溶性、乳化特性），可形成更小分子量或拼接/重复的胶原片段；3）质量可控：基因工程技术可表达特定分子量的胶原片段，产物更纯；4）可规模化生产。但由于目前能够实现产业化的大肠杆菌、酵母等微生物表达系缺乏催化羟化、糖基化等反应的酶系，导致目前已产业化的重组胶原蛋白不具有完整的三螺旋结构，即无法形成300kDa的原胶原分子；动物细胞表达可以形成三螺旋结构，但因成本高目前难以产业化。据重组胶原蛋白行业标准，三螺旋结构标准检测方法为圆二色（CD）光谱、微量差热分析（DSC）、蛋白酶敏感性分析，从编制说明中上述三种方法的检测结果看，目前已商品化的重组胶原蛋白大都不具有严格意义上的完整三螺旋结构。因此动物源提取法在形成完整胶原蛋白高级结构方面目前难以被替代。 表7:胶原蛋白三螺旋结构的检测方法 图8：圆二色光谱显示重组胶原蛋白无完整