华安证券研究所华安研究•拓展投资价值1分析师：谭国超(S0010521120002)2022年8月华安证券研究所CAR-T行业深度报告（技术篇）：市场潜力巨大，CAR-T领域百家争鸣证券研究报告 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值21.免疫细胞疗法技术更迭，细胞治疗行业前景广阔•免疫细胞治疗：从患者体内分离出患者自身的免疫细胞，经过一定的技术处理后扩增出大量抗肿瘤活性增强的免疫细胞，再回输到患者体内，从而达到特异性杀伤肿瘤并形成记忆型免疫的目的。可分为未经基因工程改造的免疫细胞疗法（Treg、TIL、CTL）以及经基因工程改造的免疫细胞疗法（TCR、CAR-T、CAR-Treg、CAR-NK)。•CAR-T细胞疗法：在体外利用基因工程的方法修饰患者外周血T细胞，赋予T细胞靶向识别肿瘤细胞表面抗原的特性，经体外扩增培养后回输到患者体内进行治疗肿瘤的方法。•市场规模预测：根据Frost & Sullivan 预测，2021 年国内CAR-T 疗法的市场规模约为人民币2 亿元，2030 年将增至人民币289 亿元，2022年至2030 年的复合年增长率为45.0%。预计全球CAR-T细胞疗法市场的销售价值达至2024年的66亿美元，在2030年，全球CAR-T市场规模预计达至218亿美元，2024年至2030年的复合年增长率为22.1%。2.CAR-T布局适应症广泛，生产工艺与成本不断优化•CAR-T常见靶点与适应症：大部分应用的CAR-T靶点都是肿瘤抗原靶点。目前在研靶点主要布局在CD19上，其次为BCMA（均为血液瘤相关靶点）。实体瘤CAR-T中，较热门的靶点有CLDN18.2 、GPC3 、MSLN、EGFR和HER2。•CAR-T生产工艺：主要包括五个步骤，(1)收集外周血单核细胞；(2)T细胞活化;(3)使用病毒或非病毒载体系统进行CAR基因转移; (4)体外CAR-T细胞扩增；(5)末端工艺和冷冻保存，整个制造周期一般需要2～4周。最后回输至患者体内。其中CAR转导和CAR-T细胞扩增是关键技术壁垒。•CAR-T生产成本：当前CAR-T生产成本高昂，主要原因是整个CAR-T制备工艺复杂且漫长。对CAR-T生产成本影响最大的两个因素是产能利用率和病毒载体。可通过加快自动化生产及国产替代以降低成本。核心观点：细胞治疗技术不断革新，CAR-T市场潜力无限证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值3•CAR-T技术平台与研发进展是各公司的核心竞争力：CAR-T的研发存在技术壁垒，生产工艺也比较复杂。在CAR-T的研发与生产过程中，解决CAR转导和CAR-T细胞扩增等关键技术壁垒，降低CRS、神经毒性综合征等毒副作用，突破实体瘤CAR-T、通用型CAR-T疗效低、持久性不佳等问题，能从根本上提高CAR-T的疗效，降低CAR-T的生产成本。因此，各公司的CAR-T技术平台与研发进展是核心要素所在。•重点关注CAR-T技术平台先进、研发管线靠前、拥有差异性竞争优势的CAR-T公司：先进的CAR-T技术平台决定了该公司CAR-T产品的疗效与成本，使其CAR-T产品具有绝对的竞争力；而研发管线靠前的公司为其先一步抢占市场、受大众认可提供了更多可能性；差异性的竞争优势（如实体瘤、通用型CAR-T疗法）能使该企业在当前火热的CAR-T赛道中脱颖而出。•我们建议关注科济药业、药明巨诺、复星凯特、驯鹿生物、传奇生物、亘喜生物等企业。1.科济药业的血液瘤BCMA CART（CT053）正在推进NDA申报工作，Claudin 18.2 CART（CT041）在实体瘤CAR-T的研究中处于全球领先地位，目前正在中国进行II期临床试验；2.药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液与复星凯特的阿基仑赛注射液是目前在中国上市的两款CAR-T药物，疗效可观，具有一定的市场基础；3.驯鹿生物的伊基仑赛注射液在人体内显示出有优异的安全性和有效性，并拥有长效持久的体内CAR-T扩增和存续，有望成为复发难治性多发性骨髓瘤患者的突破性治疗手段。4.传奇生物的西达基奥伦赛注射液已在美国上市，是首款获得FDA批准的国产CAR-T细胞疗法；5.亘喜生物利用其开创性FasTCAR和TruUCAR技术平台，正在开发多项自体和同种异体的丰富临床阶段产品管线，有望与行业当前的CAR-T细胞疗法形成显著差异化；6.北恒生物致力于通用型细胞免疫治疗（UCAR-T）产品开发及商业化。CTD401已经获得美国FDA“孤儿药”资格认定（ODD）。核心观点：CAR-T技术平台与研发进展是核心要素证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值4C目录ONTENTS01免疫细胞疗法：在体外对免疫细胞进行改造⚫包括非特异性疗法和特异性疗法⚫CAR-T细胞疗法：新型精准靶向疗法⚫其它免疫细胞疗法——TCR-T、CIK、CAR-NK、CAR-M等02行业前景广阔，市场潜力巨大⚫中国CAR-T市场规模预测：2030 年将增至人民币289 亿元⚫全球CAR-T市场规模预测：2030年预计达至218亿美元04生产工艺复杂，治疗成本高昂⚫CAR-T生产工艺：CAR转导和CAR-T细胞扩增是关键技术壁垒⚫CAR-T生产成本：产能利用率和病毒载体是两大制约因素05国内重点CAR-T企业介绍⚫各企业靶点、适应症、产品、技术平台、产能对比⚫药明巨诺：专注细胞免疫治疗的创新性公司⚫复星凯特：专注于肿瘤免疫细胞治疗产品的研发⚫传奇生物：跨国肿瘤细胞免疫疗法开发公司⚫科济药业：潜在同类首创CAR-T药物的研发者⚫亘喜生物：专注突破性细胞疗法的生物制药公司⚫驯鹿生物：专注细胞治疗和抗体药物的创新生物制药公司⚫北恒生物：致力于通用型CAR-T开发的创新者07风险提示03CD19为重点布局靶点，CD19为重点布局靶点，血液瘤/实体瘤/通用型CAR-T稳步发展⚫常见靶点与适应症：主要布局靶点为CD19，其次为BCMA⚫血液瘤CAR-T：研发相对成熟，全球范围商业化落地⚫实体瘤CAR-T：研发热度高涨，前景开阔⚫通用型CAR-T：治疗成本低、周期短、范围广06相关标的市值情况 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值5•免疫细胞治疗是从患者体内分离出患者自身的免疫细胞，经过一定的技术处理后扩增出大量抗肿瘤活性增强的免疫细胞，再回输到患者体内，从而达到特异性杀伤肿瘤并形成记忆型免疫的目的。•主要优势在于免疫细胞体外培养，可有效避免体内的免疫阻碍、避免大量输入各类细胞因子带来的不良反应；介导免疫细胞活化的各类细胞因子及肿瘤抗原或多肽都可经克隆技术方便大量的扩增；1.免疫细胞疗法：在体外对免疫细胞进行改造的治疗技术资料来源：PubMed，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明主要免疫细胞疗法 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值6•过继细胞免疫治疗(Adoptive Cell Therapy，ACT）是指通过对自体免疫细胞进行体外激活和扩增，然后将其重新输回肿瘤患者体内，并辅以合适的生长因子，促使其发挥杀伤、杀死肿瘤细胞的功能。•ACT主要包括非特异性疗法（LAK、CIK、DC、NK ）和特异性疗法(TIL、TCR-T、CAR-T）。•按照是否经过基因工程改造可分为未经基因工程改造的免疫细胞疗法（Treg、TIL、CTL）以及经基因工程改造的免疫细胞疗法（TCR、CAR-T、CAR-Treg、CAR-NK)。1.1免疫细胞疗法：包括非特异性疗法和特异性疗法资料来源：PubMed，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明免疫细胞疗法特异性CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)TCR-T(T细胞受体嵌合T细胞)TIL(肿瘤浸润淋巴细胞) 免疫细胞治疗CAR-NK(自然杀伤细胞) DC-CIK(树突状细胞与细胞因子诱导的杀伤细胞)非特异性LAK(淋巴因子激活的杀伤细胞) CIK(细胞因子诱导的杀伤细胞)未经基因工程改造Treg(调节性T细胞)TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)CTL(细胞毒性T淋巴细胞)基因工程改造TCR(T细胞受体T细胞)CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)CAR-Treg(嵌合抗原受体Treg细胞)CAR-NK(嵌合抗原受体自然杀伤细胞)免疫细胞疗法分类 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值71.1免疫细胞疗法：具有细胞因子释放综合征、神经毒性等副反应资料来源：PubMed，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明特点难点CAR-T血液瘤有效率高,副作用较严重CAR基因转导/HLA基因敲除、细胞分选TIL副作用强度和发生率都最低TIL细胞分选/扩增培养TCR-T有较强的非靶组织在靶副作用TCR筛选/基因转导CAR-NK抗血液瘤功能强大；实体瘤疗效待研究CAR基因转导、毒副作用•免疫细胞疗法仍面临一定的副反应，包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性（NT）、对正常组织的在靶副作用等。•免疫细胞疗法已存在专利壁垒，以CAR-T产品为例，目前CAR-T主要的专利纠纷集中在二代CAR-T技术的共刺激域上，包括CD28（U.S. Patent No. 7,446,190）和4-1BB（WO 2005044996A2）的专利均属于Juno公司。Claudin 18.2相关CAR技术也有专利公司归属。•LAK、CIK、DC-CIK细胞疗法存在操作复杂、毒副作用大、适应症有限、效果不佳等多种局限，目前免疫细胞治疗领域最主流的治疗方法CAR-T、TCR-T、TIL与CAR-NK是，其中CAR-T细胞疗法发展最为成熟。主流免疫细胞疗法特点比较 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值81.2 CAR-T细胞疗法：新型精准靶向疗法资料来源：PubMed，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明•CAR-T：表达CAR的T细胞被成为CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞。•CAR-T细胞疗法：在体外利用基因工程的方法修饰患者外周血T细胞，赋予T细胞靶向识别肿瘤细胞表面抗原的特性，经体外扩增培养后回输到患者体内进行治疗肿瘤的方法；CAR将针对肿瘤细胞相关抗原的抗体的scFv、T淋巴细胞受体的CD3或FceR1y等胞内信号激活基序融合成嵌合抗原受体，使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定抗原，进而供给肿瘤细胞。具有增强功效的CAR-T细胞亚群和可互换靶点的通用CAR 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值91.2 CAR-T细胞疗法：新型精准靶向疗法资料来源：PubMed，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明•CAR是一种蛋白质受体，包括胞外抗原结合区(来源于单克隆抗体的轻链(VL)和重链(VH)组成），中间由带韧性的铰链区连接形成(scFv)、跨膜区域和胞内信号转导区。CAR结构图 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值101.2 CAR-T细胞疗法：通过基因工程技术将CAR装载入T细胞资料来源：PubMed，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明•通过基因工程技术将识别肿瘤相关抗原(Tumor associated antigen,TAA) 的抗体可变区基因序列与胞内信号区序列在体外进行重组，形成CAR；•通过病毒转染方式将编码CAR基因的重组质粒在体外转进已分离出的患者T淋巴细胞中，使T细胞表面表达能识别肿瘤抗原的受体蛋白，经体外大规模培养扩增后表达特异性嵌合抗原受体的T细胞，即CAR-T细胞；由于治疗使用的Ｔ细胞来源于患者的外周血细胞，整个治疗过程没有免疫排斥反应；•当大量CAR-T细胞回输到患者体内后，CAR能特异性地识别靶向肿瘤细胞的抗原，活化后的Ｔ细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。CAR-T疗法原理及步骤图 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值111.2 CAR-T细胞疗法：历经四代发展历程资料来源：PubMed，华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明代次结构特点第一代以TCR结构和