创新药周报：“危”“机”并存，JAK抑制剂前路何方？

一、本周聚焦：JAK抑制剂全局概览 2022年6月13日，FDA批准JAK抑制剂巴瑞替尼用于治疗严重斑秃成人患者上市，是FDA批准用于治疗斑秃的首款系统性疗法。近十年间JAK抑制剂数量爆发式增长，尽管JAK抑制剂疗效惊艳，但普遍的安全性问题不可忽视。本周，我们从作用机制、应用适应症及全球市场规模、研发阶段与关键安全性问题等方面对JAK靶点进行总结，最后对于国内研发进度领先的JAK抑制剂进行简要介绍。 JAK家族种类繁多，两代抑制剂更迭出新：JAK属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成。不同的JAK和STAT被不同的配体激活，抑制剂基于免疫抑制与识别抑制突变体达到治疗效果。第二代JAK抑制剂可以选择性抑制，维持其它细胞因子功能不受影响，较一代产品安全性有所提高。 JAK高度保守信号通路关联多种疾病，百亿美元市场空间广阔：JAK/STAT通路是一种高度保守的信号转导通路，它调节与多种疾病发展相关的多种细胞机制。全球已上市JAK抑制剂2021年市场规模已达到近90亿美元，未来市场广阔。 全球多款抑制剂上市，安全性普遍问题引关注：全球目前已有多款JAK抑制剂上市，类风湿关节炎、特应性皮炎等已有多个产品获批，治疗斑秃、系统性红斑狼疮临床陆续展开。尽管JAK抑制剂具有可观的临床价值，但屡屡出现的安全性问题仍是行业关注的重点。FDA对艾伯维Rinvoq、辉瑞Xeljanz和礼来Olumiant使用新安全警告和限制标签：要求仅用于不能耐受或对TNF抑制剂反应不佳患者。 国内多家企业布局JAK抑制剂，恒瑞医药、泽璟制药研究进度领先:JAK抑制剂作为研发热点，国内诸多企业参与布局，适应症主要围绕自免领域疾病展开。恒瑞医 药SHR0302特应性皮炎、斑秃、溃疡性结肠炎二期结果获得多方面验证；泽璟制药杰克替尼有望成为中、高危骨髓纤维化患者的优选药物之一；信达生物Itacitinib预防细胞因子释放综合征展现初步潜力；迪哲医药戈利昔替尼是T细胞淋巴瘤领域全球唯一关键性注册临床阶段高选择性JAK1抑制剂。 二、医药板块创新药个股行情回顾： 本周沪深医药创新药板块涨跌幅排名前5的为南新制药、键凯科技、贝达药业、前沿生物-U、百奥泰-U。后5的为百济神州-U、众生药业、君实生物-U、艾力斯-U、舒泰神。 本周港股医药创新药板块涨跌幅排名前5的为嘉和生物-B、东阳光药、亚盛医药-B、中国生物制药、先声药业。后5的为君实生物，开拓药业-B、百济神州、基石药业-B、云顶新耀-B、腾盛博药-B。 三、本周IPO：福元医药——仿创结合，多平台助力迈入创新领域 四、创新药行业中长期观点： 近几年，政策刺激下资本涌入，国内迎来创新大风口。我国的创新市场有较强的政策属性，2017年10月8日，两办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，开启了第一波创新浪潮。叠加药品注册管理办法修订、药品谈判、医保动态调整机制等出台，从政策顶层设计彻底解决了历史上由于研发资源有限、审评不规范&进度慢、招标效率低、入院难度高、医保对接难等造成的创新动力不足的问题。在纲领性政策刺激之下，叠加近年科创板、注册制等推动，创新药赛道资本蜂拥，创新药企业融资加速，也引领了我国创新药投资进入大风口时代。在良好的政策环境与资本推动下，国内创新崛起加速。国产创新药陆续进入收获期，未来几年将看到更多重磅创新产品在国内陆续获批上市。 不可忽视的是，政策给予“泛泛创新”的时间窗口越来越短，医保控费趋严、赛道日益拥挤，我们已经慢慢进入到“精选优质创新”的时刻。我国目前创新药研发同质化现象较为严重，靶向药物同质化现象最为严重。创新药上市即重磅炸弹的时代慢慢过去，政策给予“泛泛创新”的时间窗口期越来越短。我们认为，我国的创新药市场在当下已经慢慢从“泛泛创新”进入到“精选优质创新”的时刻。单抗热门靶点未来同质化竞争将持续白热化，同质化产品将逐渐失去竞争力，新技术、稀缺的技术平台、差异化的治疗领域、创新的给药方式等都可能会给企业带来更好的竞争格局，有技术沉淀的公司有望脱颖而出。 风险提示：1）负向政策持续超预期；2）行业增速不及预期。 一、本周聚焦：JAK抑制剂全局概览 2022年6月13日，美国FDA宣布批准礼来和Incyte公司联合开发的口服JAK抑制剂巴瑞替尼（Olumiant）上市，用于治疗严重斑秃成人患者，这是FDA批准用于治疗斑秃的首款系统性疗法。2011年，全球首个JAK抑制剂磷酸芦可替尼上市，近十年间JAK抑制剂数量呈爆发式增长。尽管JAK抑制剂疗效惊艳，但其普遍的安全性问题不可忽视。 本周，我们从作用机制、应用适应症及全球市场规模、研发阶段与关键安全性问题等方面对JAK靶点进行总结，最后对于国内研发进度领先的JAK抑制剂进行简要介绍。 1.1JAK家族种类繁多，两代抑制剂更迭出新 JAK（Janus Kinase）属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成。细胞因子种类非常繁多，对细胞生长、造血、免疫和炎症具有广泛的影响。 细胞因子与细胞膜上I/II型细胞因子受体的胞外结构域结合，来启动信号传导，促进受体二聚化，随后该信号传递到细胞内结构域（ICD），导致JAK激酶的磷酸化。JAKs通过受体中两个不同的保守基序与ICD的膜近端区域作用，两个基序分别是一个富含脯氨酸的片段（Box1）和一个疏水片段（Box2）。JAKs将ICD内的酪氨酸残基磷酸化，该磷酸化位点成为STAT转录因子的对接位点并将其招募，随后JAK将STAT磷酸化，导致STAT二聚化并转移到细胞核，启动相关基因的转录。 图表1：JAK家族主要结构构成 图表2：JAK/STAT信号通路示意图 不同的JAK和STAT被不同的配体激活。细胞因子及其受体是JAK/STAT通路的主要激活因子。GH、Epo和Tpo（血栓生成素）类激素通常会刺激JAK2以及STAT3和5的激活。RTK（受体酪氨酸激酶）通常激活Ras/Raf/MEK/ERK信号通路，但过度激活时也可以诱导JAK/STAT通路。基于JAK激酶家族中各亚型的功能特点和特殊的组织分布，JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点；JAK2已成为血液系统相关疾病治疗和预防的确切作用靶点；JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶点；TYK2主要与皮肤淋巴增殖性疾病、T细胞白血病相关。 图表3：细胞内JAK介导的不同信号转导途径 JAK抑制剂基于免疫抑制与识别抑制突变体达到治疗效果。JAK抑制剂属于小分子抑制剂，其治疗效果基于两个因素：首先，在大多数自身免疫性疾病中，抑制JAK的功能可导致免疫抑制，减少血清促炎因子水平的升高；其次，在例如骨髓增生性癌症的某些疾病中，识别并抑制JAK突变体能够达到治疗的目的。 图表4：JAK/STAT通路的众多治疗靶点 第一代非选择性JAK抑制剂疗效获得证明，但全面抑制带来多种副作用。第一代JAK抑制剂以JAK蛋白上的酪氨酸激酶结构域为目标，是ATP竞争性化合物。第一代抑制剂对于JAK家族成员都产生抑制效果，在治疗炎症性疾病和肿瘤性疾病方面已经显示出良好的疗效。但是同时，由于JAK家族介导多种细胞因子的信号传导，不同的受体与不同的JAK相关，全面抑制JAK家族则会带来多种副作用。这也限制了第一代JAK抑制剂的临床应用范围。基于I型和II型细胞因子在信号转导方面的生物学功能，第一代不具有选择性的JAK抑制剂对患者的不良影响包括感染、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、心血管疾病、胃肠道穿孔、高脂血症等。 第二代JAK抑制剂可以选择性地抑制JAK家族成员，安全性有所提高。基于选择性的抑制效果，二代JAK抑制剂能够实现在抑制特定与疾病相关信号通路的同时，维持其它细胞因子功能不受影响。第二代JAK抑制剂大多也具有ATP竞争性，但选择性有所提高，临床疗效更可控、安全性更高、不良反应的发生率更低。 图表5：JAK抑制剂的选择性在低浓度和高浓度下的不同效果 1.2JAK高度保守信号通路关联多种疾病，百亿美元市场空间广阔 JAK/STAT通路是一种高度保守的信号转导通路，它调节与多种疾病发展相关的多种细胞机制。JAK/STAT通路的失调与各种疾病有关，JAK2 V617F突变经常发生在骨髓增生性肿瘤（MPN）中。当细胞因子水平异常升高后，就会激活JAK/STAT通路，从而诱导基因转录，引起类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病。 图表6：JAK/STAT信号通路及相关疾病 基于丰富的疾病谱，全球已上市JAK抑制剂2021年市场规模已达到近90亿美元。 2018年开始JAK抑制剂进入爆发期，据各公司财报，全球JAK抑制剂市场规模也不断扩大，2021年突破90亿美元，其中Jakavi/Jakafi、Xeljanz、Olumiant和Rinvoq四款产品已经进入重磅产品行列。 图表7：已上市JAK抑制剂品种销售情况(单位：亿美元) JAK抑制剂未来海内外市场广阔。以JAK1抑制剂市场规模为例，根据弗若斯特沙利文分析，2019年全球JAK1抑制剂市场规模约为55亿美元，预计到2024年和2030年将快速增长至192亿美元和305亿美元，2019-2024年及2024-2030年的年复合增长率分别为28.4%和8.0%。国内自2017年首个产品获批以来市场规模快速增长。2019年约为4亿元人民币，预计到2024年和2030年将快速增长至100亿元人民币和481亿元人民币，2019-2024年及2024-2030年的年复合增长率分别为92.2%和30.0%。 图表8：全球JAK1抑制剂市场规模预期(单位：十亿美元) 图表9：中国JAK1抑制剂市场规模预期(单位：十亿人民币) 1.3全球多款抑制剂上市，安全性普遍问题引关注 全球目前已有多款JAK抑制剂上市，类风湿关节炎、特应性皮炎等已有多个产品获批，治疗斑秃、系统性红斑狼疮临床陆续展开。全球首款JAK抑制剂芦可替尼于2011年获批，自此之后，尤其从2018年开始，JAK抑制剂获批进入爆发期，目前第一代非选择性JAK抑制剂包括芦可替尼 （ruxolitinib）、 托法替布 （tofacitinib）、 巴瑞替尼（baricitinib）、吉瑞替尼（peficitinib）、迪高替尼（delgocitinib）；第二代选择性JAK抑制剂包括艾伯维的乌帕替尼(Rinvoq)、新基的fedratinib (Inrebic)、辉瑞阿布昔替尼（Cibinqo）。除了已获批JAK抑制剂斩获的适应症，JAK抑制剂还被开发用于治疗斑秃、系统性红斑狼疮等。自身免疫性疾病是除心血管疾病和癌症外的第三大慢性病，预计其2025年市场规模将达到1522亿美元，可见JAK抑制剂未来适应症市场空间十分广阔。 图表10：全球已获批JAK抑制剂 图表11：全球JAK抑制剂部分临床情况及不良事件报告 尽管JAK抑制剂具有可观的临床价值，但屡屡出现的安全性问题仍是行业关注的重点。 2021年FDA对JAK抑制剂类药物多次作出审查延迟决定，引发生物制药行业高度关注。 其中四个遭遇审查延迟决定的项目（艾伯维、礼来和辉瑞公司的Rinvoq、Olumiant、abrocitinib和Xeljanz），随着JAK抑制剂屡屡报道出安全性问题，监管机构对该类药物的适应症扩展和新药申请审查愈加谨慎。 Xeljanz治疗RA患者上市后所需安全性研究结果未达共同主要终点，JAK抑制剂安全性再引关注。曾在2019年，美国FDA曾警告称：每天两次服用10毫克Xeljanz会增加患者血栓形成的风险，并可能导致死亡。辉瑞已经指出了安全性问题，并将上市后研究中的患者改为5毫克剂量，美国FDA对此非常关注，并对该药物发出了黑框警告。几个月后，欧洲药品管理局（EMA）也发出警告，建议在面临高血栓风险的患者中，应谨慎使用任何剂量的Xeljanz。2021年1月27日，辉瑞宣布了类风湿关节炎（