医药行业创新药系列研究：THRβ激动剂首个III期数据积极，NASH板块有望迎来转机

www.hczq.com@2021华创版权所有华创证券医药团队2022-02-06创新药系列研究：THR-β激动剂首个III期数据积极，NASH板块有望迎来转机 nMqOtRtNqMuMoOmQuNtOtRbRdNbRtRoOoMsQfQoOtRlOqQzR9PqRtNNZpMoRNZsQsQ此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。3NASH：未被满足的疾病需求NAFLD（non-alcoholicfattyliverdisease，非酒精性脂肪性肝病）包括不同严重程度的肝疾病。NASH（non-alcoholicsteatohepatitis，非酒精性脂肪性肝炎）是NAFLD的严重类型，被定义为5％以上的肝脏脂肪变性（steatosis），合并炎症（inflammation）、肝细胞损伤（ballooning），伴有或者不伴有纤维化（fibrosis）。目前，尚无NASH的对症药物获批，临床上存在巨大的未满足需求。数据来源：Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Chris Estes, et al. Hepatology,2018. 华创证券┃NASH疾病进程和美国流行病学 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。4NASH流行病学：巨大的目标人群流行病学数据显示，NAFLD影响全球25%的成年人，15%～25%的NAFLD患者会发展为NASH。美国NASH患者人数约为1500-3000万。中国成年人NAFLD发病率达到29.2%。上海和北京的流行病学研究结果显示：普通成人B型超声诊断出的NAFLD患病率10年间由15%上升至31%；肝活检显示NAFLD患者中NASH占41.4%，肝硬化占2%。预计国内NASH患者在数千万级别。数据来源：https://www.the-nash-education-program.com/what-is-nash/how-prevalent-is-nash/，Unexpected Rapid Increase in the Burden of NAFLD in China From 2008 to 2018: A Systematic Review and Meta-Analysis. Feng Zhou , et al. Hepatology, VOL . 70, NO. 4, 2019，华创证券┃全球及中国NASH流行病学13.5%27.4%23.7%31.8%24.1%30.5%25.2%29.2%0%10%20%30%40%非洲亚洲欧洲中东北美南美世界中国 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。NASH机制复杂，药物开发困难5NASH/NAFLD本质上是一种复杂的代谢性疾病，涉及到糖代谢、脂代谢等各方面。单一药物作用机制，难以同时改善所有指标。而改善的指标和NASH长期结局的相关性也并未完全明确，并且需要长周期随访。（长期终局包括：NASH无肝硬化患者进展至肝硬化、NASH肝硬化代偿期患者出现肝硬化失代偿、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。）NASH是一种“沉默”的慢性病，患者在发展出肝硬化之前不会经历明显的症状，这也导致临床上在NASH阶段对疾病进行介入治疗和肝穿活检的动力不足。同时，开发专门针对NASH的无创诊断方法非常必要。长发病周期也要求NASH药物具有更好的依从性、更高的安全性（尤其是心血管安全性）和更易接受的不良反应。FDA严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点：必须采用肝组织穿刺病理学评价，1）脂肪肝炎改善且纤维化程度没有恶化，或者2）肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化，或者3）脂肪肝炎和肝纤维化同时改善。影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点。┃FDA规定NASH临床试验终点┃NASH/NAFLD病因数据来源：https://www.dyna-nutrition.com/causes-of-fatty-liver-nonalcoholic/，FDA，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。NASH药物进展梳理（II期及以后阶段）6机制PPAR激动剂FXR激动剂GLP-1类似物THR-β激动剂FGF类似物III期GNFT: Elafibranor(III期失败)Inventiva: LanifibranorICPT: 奥贝胆酸(未批准)NVO: 索马鲁肽MDGL: ResmetiromII期Poexl: PioglitazoneGEMP: GemcabeneNorthsea: IcosabutateZydus: SaroglitazarKOWA: PemafibrateCBAY: Seladelpar(II期失败)POLYSAN: RUNIHOL (II期失败)Metacrine: MET-642Metacrine: MET-409ENTA: EDP-305ENYO: EYP-001歌礼：ASC42GILD: Cilofexor(II期失败)GILD: Px-104 (II期失败)NVS: LMB763 (II期失败)SHP: SHP626 (II期失败)LLY: TirzepatideAZN: CotadutideBoehringer: BI-456906韩美: HM-15211韩美: EfinopegdutideVKTX: VK2809歌礼：ASC41BOSTON: BOS-580AKRO: EfruxiferminNGM: AldaferminNGM: NGM-313ETNB: BIO89-100ROG: RG-7992BMY: Pegbelfermin机制DGAT/FASN/ACC抑制剂其他代谢类抗炎/抗纤维化新技术其他III期GLMD: AramcholNVS: SecukinumabPFE: OltiprazGILD: Selonsertib(III期失败)GALT: BelapectinlCSTX: MSDC-0602KII期IONIS: IONIS-DGAT2RxPFE: PF-07055341PFE: PF-06865571Sagimet/歌礼: ASC-40GILD: FirsocostatAZN: Epanova(DGAT II期失败)NVS: LCQ908 (DGAT II期失败)PFE: PF-5221304PFE: PF-06835919PFE: IONIS-ANGPTL3RxLLY: EmpagliflozinHightide/君圣泰: HTD-1801NVS: LicogliflozinALBO: ElobixibatPoexl: PXL-770Arisaph: ARI-3037MO (II期失败)Boehringer: BI-1467335 (II期失败)AZN: AZD-4017 (II期失败)CMMB: CM-101IMRN: IMM-124ENVS: CenicrivirocSecond Genome: SGM-1019BMY: CC-90001CYDY: LeronlimabMNOV: TipelukastIndalo: IDL-2965AZN: Roflumilast (II期失败)GLID: Simtuzumab(II期失败)ARWR: ARO-HSD (siRNA)BMY: BMS-986263 (siRNA)Promethera: HepaStem(细胞)Future Medicine: FM-101LPCN: LPCN-1144CANF: NamodenosonAngiolab: ALS-L1023杨森: NimacimabMitsubishi: MT-3995 Corceprt: CORT118335东阳光: HEC-96719众生药业: ZSP-1601CNAT: Emricasan(II期失败)MLNTQ: Solithera(II期失败)数据来源：clinicaltrials，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。NASH药物开发主要里程碑72017-20182019-20212022以后2017-2018年，Intercept、Madrigal、Viking等多家公司公布了积极的临床II期试验数据，对多个靶点进行了首次概念验证，也给市场带来NASH领域的第一波投资机会。2019-2021年，随着吉利德、诺华等大公司旗下NASH新药连续失败、FDA拒绝批准奥贝胆酸、Elafibranor三期失败，NASH药物开发进入低谷；仅索马鲁肽、Lanifibranor、FGF19/21类似物等少数几款产品凭借积极的II期数据保留了成药希望。2022年1月31日，Madrigal发布了THR-β激动剂Resmetirom首个III期试验的积极数据。数据来源：各公司官网，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。THR-β激动剂作用机制8THR-β（甲状腺激素受体β亚型）在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。同时，THR-β可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。而NASH患者肝脏的THR-β功能弱于健康人，也加重了线粒体功能异常和脂肪毒性。因此，THR-β激动剂具备单药调控多种肝脏通路来治疗NASH的潜力，包括：调控脂肪合成，调控脂肪酸氧化作用，调控胆固醇代谢，调控线粒体功能，通过抑制TGF-훽信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用。数据来源：Madrigal官网，歌礼制药官网，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。THR-β激动剂进度梳理9药物公司进度Resmetirom(MGL-3196)Madrigal PharmaceuticalsIII期VK-2809Viking TherapeuticsII期ASC-41歌礼制药II期ASC-41+ASC-42歌礼制药I期TERN-501拓臻生物I期ALG-055009AligosTherapeuticsI期数据来源：clinicaltrials，华创证券目前，有多款THR-β激动剂处于不同临床阶段。海外进度较快的Resmetirom和VK2809的II期临床试验结果均显示了降低肝脏脂肪、纤维化以及系列生物标志物改善的潜力。国内歌礼制药和拓臻生物进展较快。歌礼制药除了THR-β激动剂ASC-41单药以外，还开发了2款固定剂量复方制剂。┃THR-β激动剂临床进度 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。10Resmetirom采用双III期设计，兼顾审批和真实世界需求Madrigal开发的THR-β激动剂Resmetirom（MGL-3196，每日口服一次）处于III期注册临床阶段，为进度最快的THR-β激动剂，同时也是临床进度最快的NASH药