HMO中国化萌芽HealthcareIndustry 2020年全球ADC抗体偶联药物行业浅析 1、ADC药物概念2、ADC药物发展史3、ADC药物构成与作用机制4、ADC研发策略总览5、上市药物总览6、上市药物分析6.1 Mylotarg6.2 Adcetris6.3 Kadcyla6.4 Enhertu7、基于上市药物的研发策略迭代总结8、国内外药物临床试验情况9、国外公司分析9.1 ADC Therapeutics9.2 NBE Therapeutics10、国内公司分析10.1 荣昌生物10.2 Ambrx10.3 多禧生物11、国内传统制药公司布局12、小结目录1 ADC药物概念2在20世纪40年代首次应用于白血病的治疗之后，化疗药走上了历史的舞台，逐渐成为了肿瘤治疗中不可或缺的一部分。公众也对于化疗具有一定的了解，尤其是它的副作用较大，肿瘤患者在进行治疗的时候也因此对化疗非常抵触。化疗药副作用高的原因主要有两点：第一，化疗药没有选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会对人体正常的细胞造成影响；第二，化疗药主要采取的是全身给药的方式，全身用药需要大的剂量，这就会加重其不良反应的发生。全身给药比较有代表性的另一个药是糖皮质激素，由于某些疾病应用大量激素的后遗症广为人知，所以公众也很排斥激素。医学上有些非全身性疾病，比如哮喘，轻中度的非急性发作的患者采用全身给药也的确不是一种好的方式，所以局部的吸入性给药应运而生。同理，科学家也在研究如何将化疗药直接靶向肿瘤细胞，减轻其不良反应。抗体药的出现与发展无疑是给化疗药带来了一个好的定位装置，抗体与小分子化药的组合被称为抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，ADC)。ADC药物是近年来肿瘤领域最受关注的研发方向之一，其被认为是未来传统化疗药的替代者，2030年全球ADC药物市场规模有望达到100亿美元。ADC 抗体偶联药物结构抗体可变区抗体恒定区Linker（接头）毒性分子（弹头） ADC药物发展史320世纪初，德国医学家、化学疗法创始人和体液免疫学说倡导者、1908年诺贝尔奖医学与生理学奖得主Paul Erlich提出“我们血液里面有一些神奇的子弹，这些神奇的子弹是可以治疗疾病的“，借助这些子弹将药物输送到特定部位的想法也被视为是ADC抗体偶联药物的最初设想。1975年，杂交瘤技术问世，开创了抗体技术的新时代。5年后，美国斯坦福医学中心的Levy用B细胞淋巴瘤患者瘤细胞制备了一个抗独特型单抗，这也是单克隆抗体第一次应用于肿瘤治疗。1986年第一个单抗药物获得FDA批准上市之后，单抗药物在不断发展的生物技术的推进与迭代下，终于迎来了美罗华和赫赛汀这两种经久不衰的药品。伴随着单抗药物的发展，ADC也逐渐从概念转化为现实。2000年惠氏制药的一代ADC药物Mylotarg（gemtuzumabozogamicin）通过FDA 的Subpart H快速批准程序而获批上市，成为了ADC领域第一个上市的药物。由于惠氏制药在2009年被辉瑞收购，Mylotarg也被辉瑞获得。2004年启动的Mylotarg上市后验证性III期研究SWOG 106中，Mylotarg联合化疗组没有显示出临床获益，且药品安全问题，2010年06月，辉瑞主动将Mylotarg撤市，后于2017年改变剂量后再度上市。期间基于前辈改进技术的二代ADC在随后逐渐上市，在生物技术的不断突破下，ADC抗体偶联逐步成熟，研发与上市品种快速增加。1913年概念提出1975年抗体技术问世1980年抗体应用于肿瘤治疗1986年单抗药物首次获批2000年ADC药物首次获批2010年首个ADC药物退市2011年二代ADC药物获批2017年起技术迭代获批增加 ADC药物由抗原特异性抗体、接头（linker、连接子）和小分子细胞毒性药物（弹头）三部分构成。抗体起到了定位的作用，通过抗体与靶细胞表面抗原结合之后，ADC偶联药物在胞吞作用下内化，对靶细胞进行杀伤。ADC各组分都拥有着特定的选择策略。首先在抗原的选择方面，如其他抗体类药物一样，需要肿瘤高表达但是健康组织少量表达或者不表达的抗原，以此来避免药物过多地作用于健康组织带来严重的不良反应。对于ADC来说靶点的选择也需要考虑靶点的内吞效率以提升杀伤效果。对应的抗体需要与抗原高度亲和，基于不同的抗体技术，也需要对药物的结合位点进行不同策略的设计。接头是ADC药物分子稳定性的关键所在，好的接头不能随便水解，在靶细胞内能够迅速裂解，在靶细胞外则要稳定，同上述抗原要选择高表达和突变抗原外，其主要目的也是为了减少脱靶效应、减轻不良反应，并提升药物利用效率，最大程度的作用于靶细胞。弹头药物是ADC药物发挥活性的核心部件，因此需要具备极高的活性。由于弹头药物需要同抗体偶联，还必须具有一定的化学可修饰性和水溶性，从而确保弹头药物可被抗体携带进入细胞并发挥效能。ADC的结构4ADC药物作用机制 ADC的研发策略5现阶段ADC各组分及共轭方式选择抗体人源化单抗、双抗接头可裂解酸不稳定接头谷胱甘肽敏感的二硫键溶酶体蛋白酶敏感肽接头β-葡萄糖醛酸苷接头不可裂解-弹头DNA破坏剂卡利奇霉素杜卡霉素吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）微管蛋白聚合抑制剂海兔毒素及其衍生物美登素及其衍生物RNA聚合酶抑制剂共轭方式非定点偶联赖氨酸残基半胱氨酸残基定点偶联ThioMAb非天然氨基酸酶促定点偶联目前ADC药物已经发展到三代。第一代ADC以Mylotarg为代表，通过赖氨酸随机连接、偶联效率低、DAR分布极为不均、弹头毒力有限、脱靶效应强；第二代ADC以Adcetris为代表，采用人源化抗体，对抗体的效应子功能、偶联位点、弹头药效、旁观者效应等问题都进行了深入研究；三代ADC主要体现在抗体设计的工程化方面，通过定点偶联的方式，解决ADC偶联产物不均一的缺陷，是未来必然的发展方向。 已上市的ADC药物盘点list6迄今为止，全球共有7款ADC药物成功上市，主要玩家包括辉瑞、罗氏、阿斯利康以及拥有诸多ADC专利的Seattle Genetics。从已上市药物上市时间来看，2017年ADC药物上市开始提速。自2000年Mylotarg作为第一款ADC上市之后，ADC药物技术发展了近20年，获得了长足的进步，为后续ADC上市潮提供了重要基础。从适应症来看，抗体偶联药物会受到物理屏障的影响无法很好的渗入实体瘤当中，所以同CAR-T领域的情况相同，已上市药物的适应症主要围绕血液肿瘤展开。另外有3款药物的适应症为实体瘤，其中最近上市的Enhertu其利用偶联物的高稳定性、高DAR和具有旁观者效应的毒性分子的设计，在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等实体瘤中获得了巨大的成功。全球已上市的ADC药物药物名称上市时间靶点适应症研发公司Adcertris2011CD-30霍奇金淋巴瘤Seattle Genetics & MillenniumKadcyla2013HER-2HER-2(+)晚期乳腺癌Genetech& ImmunoGenMylotarg2017CD-33AML辉瑞Besponsa2017CD-22ALL辉瑞Lumoxiti2018CD-22HCL阿斯利康Polivy2019CD-79bDLBCL罗氏Padcev2019Nectin-4局部晚期或转移性UCSeattle Genetics & 安斯泰来Enhertu2019HER-2HER-2(+)乳腺癌第一三共& 阿斯利康数据来源：网络公开资料截止时间：2020.4.23 Mylotarg于上世纪九十年代由惠氏制药Wyeth研发，是第一代ADC药物。2000年基于其26%的应答率获得了FDA的加速批准，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病（AML）患者，该药成为了ADC领域第一个上市的药物。不幸的是，该药也成为了该领域第一个退市的药物。该药上市四年后，Wyeth启动了Mylotarg上市后的验证性III期研究，代号SWOG 106，评估在化疗基础上联合使用Mylotarg能否延长患者生命。然而研究中发现该药存在致命性的肝损伤，用药组的死亡率为5.7%高于单独化疗组的1.4%，不能为患者带来明显的生存获益，因此收购了Wyeth的辉瑞提前终止试验并主动于2010年将该药撤市。Mylotarg药物结构来源：Mylotarg药品说明书在后来的一项研究中，Mylotarg联合化疗（多柔比星+阿糖胞苷）对新确诊CD33+成人AML的疗效和安全性在一项纳入271例患者的ALFA-0701研究中得到了证实。该研究评估了患者的无事件生存期，结果发现Mylotarg+化疗的中位无事件生存期显著长于化疗组（17.3 vs 9.5个月）。2017年根据上述研究已经另外两个也证明了Mylotarg疗效的试验结果，FDA再度批准Mylotarg上市。上市药物——Mylotarg7 作为一代ADC疗法的Mylotarg先前的失败原因很多。首先因为细胞表面的抗原是有限的，ADC药物进入靶细胞就会受到相应的制约。有三种措施可以对抗这一点，一是需要提高ADC中毒性分子进入细胞的效率，二是需要提高毒性分子的作用效力，三是利用抗体的效应子功能增强靶细胞杀伤作用。为了让更多的毒性分子能够有效的作用于靶细胞，需要提高ADC在循环中的稳定性，减少损耗。Mylotarg采用的腙键是一种可裂解的酸不稳定接头，理论上酸不稳定接头可以利用酸性内体（pH 5.0-6.0）、溶酶体（pH约4.8）和体循环中（pH 7.4 ）PH的差异实现靶向的分解，然而实际上，体循环中腙键也会水解。这就导致：1、脱靶；2、进入细胞的有效载荷减少。另外Mylotrag选择的是IgG4抗体，IgG4无法产生ADCC和CDC的增强作用，所以从接头和抗体选择综合来看便可以看到Mylotarg药效与副作用的局限性。另外一代ADC致命的一点是偶联技术。第一，偶联效率很低，这意味着Mylotarg中的一些抗体未与弹头相接，不具备治疗效力；第二是连接方式的局限，Mylotarg采用的是赖氨酸残基的连接方式，这种方式下，ADC混合物的DAR（药物/抗体比率）会非常分散，高DAR、低DAR均不占少数。这两个因素均导致了Mylotarg的药效的进一步下降。且高DAR产物副作用强，作为一种随机连接的、DAR分布范围较大的、不均一混合物，其实际的用药剂量更是无法确定。这些都导致了Mylotarg先前的失败，也为后续ADC药物研发提供了宝贵的思路。上市药物——Mylotarg8通过赖氨酸连接的ADCDAR分布 上市药物——Adcetris9Adcetris（通用名：Brentuximabvedotin，本妥昔单抗）由Seattle Genetics（SEGN）原研，后来SEGN与武田制药millennium达成合作，共同开发这款药物，Seattle Genetics与武田按50:50比例分摊Adcetris的开发费用，但在日本例外，武田独家负责在日本的开发费用。合作中SEGN留下了Adcetris在美国和加拿大的商业化权利，武田则拥有其它国家和地区的商业化权利。Adcetris药物结构Adcetris是ADC在血液肿瘤领域的第一个成功案例，是首款上市的二代ADC药物。2011年，基于一项II期临床试验结果，该药获得了FDA的药品上市批准。Adcetris的抗体cAC10是一种针对CD30的嵌合IgG1，小分子药物采用的是微管抑制剂MMAE，抗体和小分子间由一个可裂解的linker相连，该抗体-药物缀合物具有副作用低和有效抑制淋巴瘤的特征。在一项II期单组临床试验中，102例15至77岁（中位年龄= 31）复发或难治性霍奇金淋巴瘤的患者接受了该药治疗，中位治疗包括9个周期。中位疗程为6.7个月时，总缓解率为73％。中位疗程为20.5个月时，完全缓解率为34％。接受治疗的患者中有40％达到了部分缓解。2015年8月，FDA批准Adcetris用于治疗霍奇金淋巴瘤与另外一种罕见淋巴瘤被称为系统性间变性大细胞淋巴