新冠病毒专家交流

【调研纪要】新冠病毒专家交流新冠病毒发生突变的原因：① RNA的依托性比DNA较强所以在复制的过程中更容易产生突变而且这个病毒也能够通过这种突变的快速的进行适应和进化② 免疫缺陷人群感染后会加速病毒的侵染就像艾滋病的患者例如艾滋病的患者体内免疫系统的能力很低下病毒在体内的感染时间就会更加的延长然后体质刚性水平低也容易诱发这种突变的产生在艾滋病患者中如果发生突变本身就容易造成加速病毒变异③ 引入动物宿主后发生突变④ 免疫压力诱导的产生突变病毒特点① 南非新冠病毒突变位点较多② 主要在H655Y和N679K以及P681H上的三个突变组合所处的位点位置主要分布在弗林酶切位点上此酶切位点位于新冠病毒的测出S蛋白的 S1亚基S2亚基中间连接处也就是说通过弗林酶把S1S2亚基从中间切开之后S2就可以展现出它能够帮助病毒进入人体肺细胞的能力和水平因此酶切位点发生突变会极大的增强病毒的感染性的③ RBD和NTD结构上也有很多突变RBD和NTD共同组成S1亚基RBD是攻击人体肺细胞的毒性因子这两个位置发生突变会和免疫以及增强病毒的感染力具有相关性④ Nsp6蛋白上的105和107存在一个缺失突变此位置比较靠前处于NTD区域属于非结构蛋白一般认为可能会跟对干扰素的抑制存在相关性干扰素抑制也是病毒免疫逃逸的一个主要武器病毒进入机体之后激发人体的免疫引导其中在细胞免疫应答水平来说产生的一个主要细胞因子就是干扰素血糖水平很高时对病毒的清除能力很强若干扰功能水平低下那么这个病毒就不太容易受到免疫系统的攻击因此病毒往往通过它改变氨基酸的位点来降低体内产生干扰素的水平这样也就产生了免疫逃逸的能力 ， ，。 ， ， ， ， ， 。 ，。。。。 。 ， ，， ， ， ，。 ， ， ，。 ， ， ， ， ， ， ， ， ， 。 ， 。 ，。 ⑤ 发现核衣壳蛋白也发生了相应的突变与alphagammalambda类似被认为也有可能会增强感染力⑥ 免疫逃逸的影响来看有可能会引起干扰素降低以及它在NTD区域有突变造成免疫逃逸错误但是目前还没有一个明确的说法或者明确的机制解释如何产生免疫逃逸的对于免疫逃逸我们会重点关注在RBD的十大氨基酸位点突变可能会对免疫逃逸的影响之前主要担心RBD区域的突变带对免疫逃逸以及影响抗体的综合水平此次南非新突变株的突变位点是否真正能够造成免疫逃逸还是不确定可以拿现有的疫苗比如现在研究的一代疫苗二代疫苗在小鼠中用这个病毒检测一下我们现有疫苗产生的抗体对南非现在新的突突变株的综合能力到底怎么样可以在动物实验或者用疫苗免疫消除以后产生的免疫血清综合来看一下⑦ 新冠病毒不像流感病毒很容易变成一个新的型和新的株出来流感病毒有8段mRNA彼此不相同两种不同的流感病毒同时侵染可以通过自由组合产生新的流感病毒新冠病毒好在目前只发现一段RNA基本没有撼动免疫原性用疫苗的策略来应对还是可以的除非新冠病毒突变的完全面目全非⑧ 突变株主要是两个趋势一个是感染性增强另外一个是免疫原性增强突变效应是有时间和土壤的易感人群是病毒突变的主要的土壤接种疫苗还不能够实现全民接种的人群是易感人群比如说在亚非拉这种接种率比较低的国家这个是给这个病毒增加了很大的一个土壤同时长期没有疫苗接种那么这个病毒可以长期在人体中适应然后去产生突变给了一个时间和温床WHO对新病毒株定位目前来看此南非毒株属于WHO的VUM名单属于监控中的一个变异株水平但由于氨基酸突变过多传染性有明显的增强在免疫缺陷人群中产生的病毒变异会加速变异的应该受到高度重视WTO在第一等级上VOC即重点工作变种上主要是通过传播性增强临床表现增加或者变化或者是导致康复性血清综合作用的降低以及治疗方法和疫苗的有效性降低来判断列为 VOC级别B1.1.529目前还处于第二级别防疫防控措施WHO在研究如何防控也很关心对于呼吸道传染疾病最重要是要做到带口罩和勤洗手避免病毒在体内的一个蓄积因为传播的再强也要达到一定的浓度之后达到一定的病毒 ， 、 、 ，。 ， ， ， 。 ， 。 。 ， ， ， 、 ， ， ，。 ， ，， ， ， ， 。 ，。 ， ， 。 ， 。 ， ， 。 ， ，，。 ， 。 ， ， ，。 ， ， ， ， ， ，。 ， 。 ，， ， ， ， 量之后才能够对人体起到一个攻击和致病要尽量的减少接触病毒以及尽量的能够清除掉病毒欧洲有些国家类似于像英国新加坡等包括美国等已经在逐步的开放对于他们来讲不像我们国家防控中这么严格因此在防控的体系上针对新的南非病毒还是要有所重视比如说从航班重视的控制上以及包括整个隔离还是要有一些措施考虑的 Q：提问环节：B11529有50个突变32个刺突蛋白更多突变是否代表传染性更强？A：突变位点越越多给我们带来的风险会越大从S蛋白全长来看还是有一些其他位点相对不太重要的一些突变的因此还是需要重点关注在RBD等位置上的突变从疫苗的角度来考虑更关注S1上面的突变整个图来看突变位点遍布了s1到s2每个突变位点都去考察可能还是一个比较难的事情毕竟每一个氨基酸突变与免疫逃逸相关的研究还没有那么透彻还是更主要看RBD上面的突变和此次南非突变株上面的相关性如何另外要看RBD上产生新的突变是否也会影响免疫逃逸检测疫苗抗体有一种比较常规的手段假病毒综合的方法也是WTO所推荐的一个新标准方法可以通过制备南非突变株这种假病毒用他们来跟我们的疫苗产生的血清的去综合看综合能力如何如果综合能力比较强可以认为假病毒大部分都被疫苗所产生的血清所综合掉之后可以把综合的复合物产物再去转染一种我们可以监测到的挂上荧光蛋白实现监测的细胞通过这个信号就可以看到对南非病毒的一个综合能力一代疫苗有可能对于这种这个突变特别多的病毒作用可能是比较有限的因为一代疫苗基本上连免疫逃逸都没有考虑因为那时候还没有突变都是针对病毒的野生型来做的二代疫苗基本都要考虑免疫逃逸位点的感染性增强等都加以考虑所以说无论是针对南非株还是针对印度株二代疫苗都要考虑这样的疫苗可以看一下子是否针对南非株有保护作用疫苗本身的质量也非常关键病毒不可能百分之百逃逸只会让综合抗体的水平有一定程度的下降比如说针对野生型设计的mRNA疫苗打到体内之后如果产生抗体水平是1000遇到变异株它抗体水平就要打折扣变成400针对南非株来讲可能会变得更低如果在对二代疫苗进行设计使用合适的佐剂提升疫苗质量抗体水平可以达到3000以上针对这种突变株即使是它有一定程度的下降对病毒依旧有足够清除能力和对人体的保护率也是一个策略 ， 。 ，。 ， ， 。 ， ， ，。 ， ， ， ，。 ， ， ， ， ， 。。 ， ， ， ， ，， 。 ， ， ，。 。 ， ， ， ， ， ， ， ， ，。 ， ， 。 ， ，， ， 。 。 ， ， ， ， ， ，。 应对疫苗的策略是可以的但是药物来讲可能要稍微复杂一点因为药物主要是解决感染力的问题不是通过免疫学机制来清除突变很可能就导致药物的靶点就发生了改变导致药物的疗效出现下降药物对病毒的一个突变相对可能会更敏感一些因为药物主要就是根据氨基酸结构特点来设计的氨基酸有不同的基团的比如苯丙氨酸它一旦变成一个小的丙氨酸没有环这个结构差的很大所以说可能药物上受的影响要多一些现阶段策略还是跟疫苗接种和疫苗的有效保护有关对病毒即使不是完全保护有一定程度保护也不至于像这种类似于完全不设防的状态病毒在人体内存在的空间就越来越小存在的时间越来越短那么它产生的突变的速度以及产生突变的几率也会大大的降低慢慢这个病毒就会局限在某一个很小的一个部位要么是与我们共存要么很难爆发起来基本就可以说是把新冠病毒给控制住了Q：mRNA疫苗能否通过迅速调整序列设计推出新的疫苗如果推新疫苗大概要多长时间？A： 此次新冠的最大特点是序贯免疫研究透彻从产品本身角度来讲之前我们希望一个人接种疫苗从安全性角度来讲最好是接受同一公司疫苗因为毕竟不同公司的疫苗产品质量也会有所区别可能也会给人体免疫系统带来或多或少的一个影响而这次由于新冠疫情各种疫苗推出的时间程度的时间先后的不同所以导致接种疫苗的复杂性包括疫苗短缺因此序贯免疫非常重要现在的研究结果来看前两针抗体水平还处于中等的一个疫苗在第三阶段打一个抗体质量特别好的一个疫苗这个效果是很明显的收益要远远大于弊端不同厂家的疫苗的一些潜在的风险还是要小于可以获得一个较高的抗体保护的益处现阶段加强针主要选择mRNA疫苗重组蛋白疫苗腺病毒疫苗前两者是有区别的mRNA疫苗主要是推出速度较快和灭活疫苗相比较mRNA在人体中表达蛋白更加适应人体免疫系统蛋白的磷酸化现基化和人体完全一致所表达的修饰和蛋白完整性是最理想的重组蛋白疫苗灭活病毒疫苗等表达体系并非人体蛋白的空间结构会有所区别mRNA应对突变株来说纳米输送材料不用更换但需要筛选人体中表达最高的密码子同时需要对mRNA进行修饰以防降解可供研究的点较多重组蛋白疫苗逻辑比较灵活佐剂非常灵活可以用核酸类水包油型佐剂小分子多肽小分子有机化合物脂质体病毒体等多种多样给疫苗带来很大灵活性在抗体水平取得了比mRNA更好的结果总结：mRNA速度更快重组疫苗结果更具有优势mRNA的速度是否能够应对现在病毒突变速度还有待考虑Q： 目前的资料的信息能够评估出此病毒大概率传播力会比delta厉害它的重症和死亡对人体的伤害这块现在能评估出来它大概是一个什么样的状态？ ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ，。 ， ， ， ， ， ， ， ， ， 。。 ， ， 。 ， ， ， ， ， 。 ， ， ， 。 ， ， ， 。 ，。 ， ， ，， ， ， ， 、 ， 。 、 ，。 ， ，， ，。 ， ， 、 、、 、 、 ， ， ，。 ， 。。 ， A：现阶段传播力比较快也是一个危险的病毒重症和死亡也会比之前更加危险但从病毒普遍突变使用特点来看病毒传染性增强同时自身不希望宿主增快死亡率希望有更多的宿主病毒传播速度快的时候死亡率会下降但新冠较为反常英国为例来看比较奇怪突变感染增强也可能引起重症率增加Q： 现在国际上好几个大的公司包括我们国内有一些公司开发出了一些新冠的所谓特效药对重症和死亡率的效果比较明显药物开发对突变位点比较多的开发比较复杂是不是从重症率等角度看药物会大打折扣?A：还是要看检测的药物靶点的开发对药物至关重要但也要看药物靶点对整体的影响它不是完全很简单的1+1=2这么一个结构它其实也是像一个钥匙开一把锁的空间构象相互契合的过程围绕配体和受体相互作用的这一个空间构建上有一些改变可能就会对这种契合产生一个比较大的影响有的改变可能影响力就没有那么大并不是说它一旦一突变了我的药完全就不好使了它发挥药效取决于后续机制如何就是药物在前期细胞水平动物水平测试结果的改变和调整Q： 现在主流的mRNA疫苗做下一代是不是也重新需要做三期临床试验？A：一代疫苗和二代疫苗在审评究竟有多大的绿色通道的优势的问题抛出新冠相关更换抗原即需要重新走临床一二三期的流程现阶段看新冠一二代疫苗整个体系包括疫苗作用机制并没有太大的区别只是把装载的mRNA序列给换了mRNA疫苗更快但能否获批更多在于法规的要求特别是三期临床这一块三期临床时间不省时间来讲可以说没有什么优势可言临床试验很容易产生这样的时间差还是要看这个国家的审评机构如何看待和评价一代疫苗二代疫苗在申报过程中的状况Q： 听说这个病毒一般传播能力和杀伤力是成反比的那么这个病毒它传染能力这么强是不是可以理解为它的致死率或者是危害性可能就会降低？如果它的杀伤力比较低是不是可以说这个病毒可能它就不会影响海外一些国家它全体免疫的一个政策思路或者说它是不是不会影响海外经济它逐渐开放的趋势？A：海外对于病毒整个的开放是一个综合考量的结果因为也相关的药物疫苗有了即使打了疫苗可能对突变株不管用也能够极大的降低重症率和住院率危险没那么大南非突变株是产生在艾滋病患者里头艾滋病患者体内免疫力较低可能产生很厉害的突变株但打疫苗还是有一个极大程度的保护作用的新突变株只是传播性变强打过疫苗的感染并不会太大受影响各国的政策都是在一个经济和防疫上的一个平衡点现在还没达到VOC那个水平只是VUM各国的防疫要看各自的态度南非来讲会产生区别对待 ， ，