本报告主要关注KRAS抑制剂的开发策略。其中，G12V和G12D是NSCLC中发生频率仅次于G12C的驱动基因，占到38%。在所有KRAS突变患者中，G12V发生比例占到22.1%，仅次于G12D。针对不同突变亚型，需要采取不同靶向策略。REVOLUTION MEDICINES开创性地开发了“三复合物”平台，通过一个伴侣蛋白与靶蛋白形成复合物，从而人为地创造出一个口袋供小分子抑制剂结合上去，形成一个“靶蛋白-小分子抑制剂-伴侣蛋白”的三复合物。目前该平台上RMC-6291和RMC-6236（分别靶向KRAS G12C(ON)和KRAS G12V/D(ON)蛋白）正处于IND阶段。此外，另一种抑制RAS与效应蛋白的相互作用的思路是通过阻遏RAS蛋白与上游（如SOS）及下游效应蛋白（如RAF、MEK等）的结合，来抑制突变型RAS蛋白引起的下游通路的过度激活，从而达到抑癌作用。代表药物如Boehringer的BI 2852。
