医药行业创新药盘点系列报告（5）：SGLT~2抑制剂，口服降糖药的后起之秀

SGLT-2抑制剂：口服降糖药的后起之秀证券研究报告——创新药盘点系列报告（5）2018-05-17证券分析师:江维娜电话: 021-60933157E-MAIL: jiangwn@guosen.com.cn证券投资咨询执业资格证书编码:S0980515060001 证券分析师:谢长雁电话: 0755-82133263 E-MAIL:xiecy@guosen.com.cn证券投资咨询执业资格证书编码：S0980517100003 前言创新药是中国未来医药工业的发展主线。中国医药工业正从医保扩容的“提量”快速转变为以一致性评价和创新药上市为主线的“提质”过程。结合医保支付体系改革，未来的医药市场将逐渐转变为以卫生经济学为依托的“产品”>“销售”的科学体系。创新药具备的优效或更高性价比的优点将迅速凸显，结合鼓励政策迅速取代原有的“辅助用药”市场空间。我国创新药研究需要对个别产品的竞争格局特别关注。由于发展阶段的限制，我国创新药短期在靶点创新上仍然有限，更多的是对海外创新药的快速仿制。仿制药与创新药最大的商业模式区别在于后发者研发风险较低，但是竞争格局变化的风险加大。因此我们在这一创新药系列报告中，将按照产品为主线，而非个别公司的产品管线为主线，对国内外的产业方向、未来的格局变化深入探讨。上期报告回顾：《创新药盘点系列报告（4）》：上一份报告中我们介绍了人类乳头瘤病毒HPV。HPV是全球三大销售重磅疫苗。主导地位的默沙东2016年销售额突破20亿美元。近期我国2价、4价、9价疫苗接连迅速获批，超出市场预期。我们认为未来五年将是智飞生物依托默沙东的9价疫苗迅速消化存量市场的黄金时期。投资建议：增持智飞生物。本期报告：《创新药盘点系列报告（5）》：本期我们将会介绍属于慢病管理用药的口服降糖药——SGLT-2抑制剂。2017年下半年三大SGLT-2i依次获批，心血管增益效果令人期待，开启口服降糖药新时代，目前国内多家企业已经布局，降糖药市场升级在即。投资建议：推荐买入恒瑞医药、乐普医疗、华东医药。 创新药盘点系列报告创新药盘点系列报告（1）——《特立帕肽：骨质酥松药物升级在即》•关注特立帕肽：信立泰已经报产，翰宇药业获批临床。首个促进骨形成机制药物，海外销售17亿重磅品种。老龄化及辅助用药替代，国内市场空间巨大。•投资建议：关注信立泰、翰宇药业。创新药盘点系列报告（2）——《GLP-1受体激动剂：独领风骚的降糖药》•降糖药物升级，众多企业布局。他山之石:疗效好份额高，临床优势逐渐体现。国内市场格局：利拉鲁肽+艾塞纳肽微球，格局变化在即。、•投资建议：推荐买入三生制药、恒瑞医药、乐普医疗、华东医药、通化东宝，关注翰宇药业。创新药盘点系列报告（3）——《抗VEGF眼科药物：康柏西普医保纳入亟待放量》•关注抗VEGF眼科药物：医保放量在即。中老年人群失明主因：湿性AMD。巨头竞争的百亿全球市场：海外抗VEGF药物分析。疗效优秀+依从性好+进入医保：康柏西普竞争国内市场。•投资建议：增持康弘药业创新药盘点系列报告（4）——《HPV疫苗：重磅放量，存量消化黄金五年》•关注HPV疫苗：2,4,9价疫苗陆续获批，9家获批大超预期，重磅品种迎来放量。他山之石：海外重磅品种依托国家支付。未来方向：继续新增毒株数量，边际效益递减。国内格局：9价超预期上市，智飞生物统领存量消化5年黄金期•投资建议：增持智飞生物创新药盘点系列报告（5）——《SGLT-2抑制剂：口服降糖药的后起之秀》•口服降糖药物升级，龙头企业已布局。他山之石：肾糖原控制弥补传统路径，心血管获益减轻并发症风险。国际市场三分天下局面已定，达格列净后军突起。国内格局：中长期有望突破二十亿规模，研发热情高涨•投资建议：推荐买入恒瑞医药、乐普医疗、华东医药 报告摘要缘由:口服降糖药物升级，龙头企业已布局2017年下半年三大SGLT-2抑制剂接连在国内获批，与此同时FDA批准默沙东埃格列净（Ertugliflozin）上市，成为美国批准的第4个、全球第七个SGLT-2i。SGLT-2i的心血管增益证据再获证明，大型临床实验CVD-REAL2公布研究结果，表明多个SGLT-2i可显著降低患者的CVD事件发生率。目前各个SGLT-2i均有十数个企业获批临床，恒瑞新药恒格列净处于三期，进度居前。他山之石：肾糖原控制弥补传统路径，心血管获益减轻并发症风险SGLT全称为钠-葡萄糖协同转运蛋白，SGLT-2抑制剂通过抑制SGLT-2功能而降低肾小管葡萄糖重吸收，通过尿液葡萄糖过度排泄而降血糖。在并发症的预防方面SGLT-2i亦有贡献，由于糖尿病患者罹患心血管疾病危险大，且用药频率、费用较高，给患者带来巨大负担，而恩格列净已被FDA证实可以显著减少心血管事件，在CVD-REAL2研究中则有望说明以达格列净为首的SGLT2i可使糖尿病人群获得广泛的心血管保护，呈现出类似效应。国际市场格局：三分天下局面已定，达格列净后军突起自2012年首个SGLT-2i获批以来，SGLT-2i保持了快速增长，17年全球销售额达到26.32亿美元，同比增长7.7%，已占到糖尿病市场的6.5%，EvaluatePharma预测到2020年SGLT-2i份额将超越DPP-4i，成为口服降糖药的领导者。目前SGLT-2抑制剂三分天下格局已定，达格列净异军突起，恩格列净前景明朗，而卡格列净由于多次受到FDA警示、添加黑框警告和仿制药威胁等因素销售额于17年负增长，前景堪忧。国内市场格局：中长期有望突破二十亿规模，国内研发热情高涨SGLT-2抑制剂为口服降糖药，依从性好，长期来看若能在降糖效果和心血管增益等方面获得认可，有望替代部分DPP-4的份额，销售额有望突破二十亿。多家企业如江苏豪森、湖北华世通都申报了三大药物的临床且已获批，目前尚无企业申报上市。恒瑞医药的脯氨酸恒格列净已于17年6月开展III期临床试验，进度领跑其余5家药企的新药。风险提示：企业研发不及预期，政策风险，临床推广不及预期投资建议：建议买入华东医药（重金打造重磅降糖药管线——利拉鲁肽和TTP273，并于2016年4月获得卡格列净的临床批件）；乐普医疗（收购华世通切入糖尿病领域，研发管线中存在多款SGLT-2抑制剂、以及GLP-1RA和DPP-4抑制剂、胰岛素药物与器械并举，未来协同能力强），恒瑞医药（1.1类新药恒格列净处于临床三期，预计2020年左右可获批，兄弟公司江苏豪森已布局三大SGLT-2i药物，卡格列净已于18年2月报产，其余药物临床获批居前）。 目录SGLT-2i登陆中国，大型心血管临床在亚太地区开展糖尿防治不容乐观，心血管并发症危害重大恩格列净被证实有心血管增益，或存在类效应SGLT-2i格局良好，有望引领口服降糖药进口产品同台竞技，国内研发不甘落后 SGLT-2i登陆中国，大型心血管临床在亚太地区开展 各SGLT-2i在中国依次获批，首次加入治疗指南各类SGLT-2抑制剂接连获批，降糖药市场竞争或加剧。2017年3月阿斯利康的达格列净获得CFDA批准上市，成为中国批准上市的首个SGLT-2抑制剂，同年9月，勃林格殷格翰的恩格列净、西安杨森的卡格列净上市申请亦接连获批。17年12月，FDA批准默沙东埃格列净（Ertugliflozin）上市，其为美国批准的第4个、全球第七个SGLT-2i。SGLT-2抑制剂凭借其特异性抑制肝糖原再吸收以及潜在的心血管获益受到患者的青睐，国内国际降糖药市场竞争愈发激烈。SGLT-2抑制剂首次纳入治疗指南，在口服降糖药中存在优势。中华医学会糖尿病学分会（CDS）组织编写的《中国2型糖尿病防治指南》于2018年1月发布。其中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）作为新型降糖药首次治疗路径内，并对于二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者，可早期联合SGLT-2i治疗。根据指南，SGLT-2i的降糖效果与二甲双胍相当，且有心血管增益，单独使用不增加低血糖风险，存在优势。赛诺菲新型SGLT-1/2双效抑制剂Sotagliflozin在欧盟进入正式审查。Sotagliflozin由美国药企Lexicon 研制，赛诺菲于2015年11月与其达成17亿美元授权协议，获得了除日本外的全球独家权利。今年3月，赛诺菲同时向欧盟EMA和美国FDA提交了Sotagliflozin用于治疗一型糖尿病（T1DM）的监管申请文件。在InTandem临床研究中除了展现降血糖疗效，Sotagliflozin还表现出了显著减轻体重的效果。若Sotagliflozin成功获批，将成为除胰岛素外治疗T1DM的首个新型药物。卡格列净（100mg/300mg）示意图2型糖尿病高血糖治疗路径资料来源：中国2型糖尿病防治指南（2017版），国信证券经济研究所引用资料来源：国信证券经济研究所引用 开展大型心血管临床研究，国内药企积极布局大型心血管实验CVD-REAL2公布研究结果，为SGLT-2i再添“心”证据。CVD-REAL2研究是SGLT-2i在真实世界的回顾性队列研究，纳入韩国、日本等六个国家共47万例2型糖尿病患者，并首次大幅纳入亚洲人种（86.6%为亚洲人群）。第67届美国心脏病学学会年会（ACC 2018）上公布了CVD-REAL2研究结果，SGLT-2i组可显著降低患者的CVD事件发生率（全因死亡率下降49%、心肌梗死下降19%、卒中下降32%、所有P值均≤0.001），借此SGLT-2抑制剂类药物的心血管增益获得强有力证据支撑。恩格列净获批新适应症，为首个获批心血管增益的降糖药。2016年12月，FDA宣布基于一项涵盖7000名2型糖尿病患者的上市后临床研究EMPA-REG OUTCOME的研究结果，批准恩格列净的新适应症：用于降低患二型糖尿病合并心血管疾病成人患者的心血管死亡风险。恩格列净成为首个在临床试验中显示可提供心血管获益的口服降糖药。江苏豪森布局多个SGLT-2i，恒瑞的恒格列净处于三期临床。国产新药进度最快为恒瑞的恒格列净，于17年6月开始III期临床研究（CTR20170527），该项随机、双盲、安慰剂对照的研究计划招募450例患者，给药52周，临床顺利情况下预计2019年可上市。兄弟企业江苏豪森同样布局多个重磅SGLT-2i的me-too药物，如依帕列净（恩格列净）和卡格列净，分别于16年1月和3月获批临床，进度居前。此外各个列净的临床申请较为激烈，均有十数家申报。资料来源：Journal of the American College of Cardiology，国信证券经济研究所引用CVD-REAL2中所使用的SGLT-2i占比CVD-REAL2各地区全因死亡率结果 糖尿防治不容乐观，心血管并发症危害重大 糖尿病简述糖尿病（Diabetes Mellitus）是指由遗传因素、内分泌功能紊乱或膳食不平衡等各种致病因子作用，导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。根据WHO的糖尿病病因学分型体系，糖尿病可分为四大类：1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病，其中2型糖尿病病人约占90%。糖尿病诊断标准是可依据静脉血浆血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）。1999年WHO按照静脉血浆葡萄糖浓度进行分类的诊断标准仍然国际通用，2011年WHO建议在条件具备的国家和地区采用HbA1c诊断糖尿病，诊断切点为HbA1c≥6.5%。糖尿病是心、脑血管疾患的独立危险因素。与非糖尿病人群相比，糖尿病患者发生心、脑血管疾病的风险增加2～4倍。糖尿病患者经常伴有高血压、血脂紊乱等心脑血管病变的重要危险因素。2型糖尿病理想的综合控制目标视患者的年龄、合并症、并发症等不同而异。糖代谢分类静脉血浆葡萄糖（WHO 1999）空腹血糖糖负荷后2h血糖正常血糖<6.1<7.8空腹血糖受损（IFG）≥6.1,<7.0<7.8糖耐量异常（IGT）<7.0≥7.8, <11.1糖尿病≥7.0≥11.1糖代谢状态分类（WHO 1999）注：IF