请务必阅读正文之后的重要声明部分 [Table_Author] 分析师 江琦 电话：021-20315150 邮箱：jiangqi@r.qlzq.com.cn S0740517010002 [Table_Industry] 证券研究报告/行业报告简版 2020年02月18日 医药生物 磷酸氯喹是怎样的新冠肺炎治疗药物？ [Table_Summary] 投资要点  事件：2020年2月17日，国务院联防联控机制召开新闻发布会，科技部生物中心副主任孙燕荣表示，科研攻关组组织了北京、广东和湖南几省十余家医院联合开展关于磷酸氯喹对于新冠肺炎治疗的安全性和有效性评价。基于前期临床机构所开展的研究结果，可以明确磷酸氯喹治疗新冠肺炎具有一定疗效。我们对磷酸氯喹的作用机制、疗效、临床试验情况进行了梳理。  1、磷酸氯喹是什么？ 氯喹属于喹诺酮类抗感染药物，于1934年首次被发现，二战期间开始广泛用于疟疾的治疗，后由于抗氯喹耐药性疟原虫菌株的不断出现，氯喹逐渐从抗疟疾治疗和预防中排除，现在主要用于红斑狼疮、类风湿性关节炎等免疫相关疾病。羟氯喹是氯喹的衍生药物，氯喹的有效性好于羟氯喹，但羟氯喹的毒性低于氯喹。此次磷酸氯喹在新冠肺炎治疗中的应用是氯喹类药物在“老药新用”方面的又一次探索。  2、氯喹类药物是如何抑制病毒复制的？ 氯喹类药物在抗病毒治疗领域的疗效得到了体外和体内试验的多次证明，但关于其针对病毒复制的靶点蛋白尚无明确说法，与瑞德西韦和法匹拉韦的作用机制不同，目前认为氯喹主要可能通过三种途径抑制病毒复制： （1）抑制病毒包膜蛋白的糖基化，从而抑制病毒与细胞表面受体结合，使其不能侵入细胞。氯喹可能通过此途径抑制SARS-CoV与人体细胞ACE2受体的结合而对SARS-CoV有抑制活性，新型冠状病毒也主要是通过与ACE2受体结合感染人体细胞，因此氯喹类药物也可能因此对冠状病毒有抑制活性。 （2）改变溶酶体PH值，抑制病毒复制。一些病毒通过胞吞作用进入细胞后，靶向运输至溶酶体区室，溶酶体PH在4-5左右，较低的PH值和蛋白酶的作用使病毒颗粒释放出感染性核酸，进行病毒复制。而氯喹和羟氯喹都是弱碱，在溶酶体内聚集会提高溶酶体的PH值，进而影响溶酶体中包括酸性水解酶在内的多种蛋白酶的活性，从而抑制PH依赖性病毒的复制。 （3）抑制TNF-α和IL-6的产生和释放，缓解细胞因子风暴等体内过度的免疫反应。 图表1：氯喹在病毒复制的早期或晚期抑制不同病毒的复制 注：红色箭头表示可能受氯喹影响的不同病毒的复制步骤。 来源：Lancet，中泰证券研究所 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 2 - 行业报告简版  3、氯喹对哪些病毒有效？ 氯喹对多种冠状病毒具有广谱抑制作用，包括SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV-OC43等。体外试验表明，氯喹可以在低微摩尔浓度下有效抑制多种冠状病毒的抑制活性，针对MERS-CoV、SARS-CoV、HCoV-229E的EC50分别约为3.0、4.1、3.3μM。 图表2：氯喹、氯丙嗪、洛哌丁胺、洛匹那韦对不同冠状病毒的体外抑制活性 注：Chloroquine：氯喹；Chlorpromazine：氯丙嗪；Loperamide：洛哌丁胺；Lopinavir：洛匹那韦。 来源：Antimicrobial Agents and Chemotherapy，中泰证券研究所 动物试验表明氯喹对冠状病毒感染也可能有预防作用。2009年一项在新生小鼠中进行的研究表明，氯喹可以以剂量依赖性方式提升HCoV-OC43感染的新生小鼠的存活率。在小鼠出生后1天接受氯喹15mg/kg治疗，随后用HCoV-OC43感染小鼠，对照组小鼠在感染后6天内全部死亡，15mg/kg治疗组小鼠存活率达97.4%，氯喹对HCoV-OC43感染展现了良好的预防效果。 图表3：HCoV-OC43感染后新生小鼠的存活曲线 注：不同形状曲线表示剂量不同，□：15mg/kg；△：5mg/kg；◇：1mg/kg；○：0mg/kg。 来源：Antimicrobial Agents and Chemotherapy，中泰证券研究所  4、氯喹类药物安全性如何？ 短期使用安全性好，长期使用不良反应发生率也较低。氯喹和羟氯喹的毒性已经得到了充分的研究，2003年发表在《柳叶刀》杂志上的文章表示，氯喹和羟氯喹在疟疾治疗中使用了半个世纪之久，证明了向人急性给予该药的安全性；在风湿性疾病中的使用表明，在长期服用该药长达数年的过程中，不良事件的发生率较低。最严重的不良事件是视网膜黄斑病变，主要由长期药物累积效应导致，在治疗期间定期进行视觉检测也可以防止永久性损害。在怀孕期间大剂量给药（每天500mg）安全性也较好。  5、氯喹对新型冠状病毒效果如何？ 体外试验结果表明氯喹对新冠病毒有较好的抗病毒活性。2月4日，中国科学院武汉病毒研究所、生物安全大科学研究中心肖庚富，胡志红及军事医学科学院毒物药物研究所钟武共同通讯的论文研究了不同抗病毒药物在体外对新型冠状病毒的抑制活性。结果表明氯喹在体外抑制新冠病毒的EC50为1.13μM，CC50=100μM，SI>88.50，表明氯喹在低微摩尔浓度下可以有效抑制新冠病毒，在研究的7种药物中，氯喹和瑞德西韦（EC50=0.77μM，CC50>100μM，SI>129.87）是体外抗病毒活性最强的两种药物。 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 3 - 行业报告简版 图表4：瑞德西韦、氯喹对新型冠状病毒的体外抑制活性 来源：Cell Research，中泰证券研究所 初步临床试验对新冠肺炎展现良好疗效。据科技日报2月14日报道，科研攻关组组织北京佑安医院和中山大学附属第二医院开展了19例患者的磷酸氯喹治疗试验，所有患者临床症状缓解或好转，17例患者核酸检测转阴，并有2 人出院、1人达到解除隔离和出院标准。2月17日，科技部生物中心副主任孙燕荣2月17日在国务院联防联控机制新闻发布会上表示，在临床上已确定地看到了氯喹的疗效，无论从重症化率、退热现象还是肺部的影像好转时间、病毒核酸的转阴时间和转阴率，以及缩短病程等一系列指标，进行系统地、综合研判，用药组优于对照组。100余例用药患者中至今没有发现和药物相关的、明显的严重不良反应。  6、关于氯喹的临床试验情况如何？ 根据科技部生物中心副主任孙燕荣的讲话，目前氯喹针对新冠肺炎的初步临床试验已经取得较好效果，基于当前临床救治的迫切需求，专家一致推荐应当尽快将磷酸氯喹纳入到新一版的诊疗指南，扩大临床试用范围。当然也需要注意到，目前的初步临床试验结果只是在小范围人群中的结果，还需要进行进一步的临床试验确定氯喹类药物在更广泛使用中的安全性和有效性。目前也已经有多项临床试验正在开展，查询中国临床试验注册中心数据库，截止2月17日，共有16项氯喹/羟氯喹用于治疗新冠肺炎的临床试验正在开展。 图表5：氯喹、羟氯喹治疗新冠肺炎相关临床试验信息 注册号注册题目计划入组病例数研究实施负责单位注册时间ChiCTR2000029939磷酸氯喹片治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的单盲、随机、对照临床试验研究100中国科学院大学宁波华美医院2020/2/16ChiCTR2000029935磷酸氯喹片治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的单臂临床试验研究100中国科学院大学宁波华美医院2020/2/16ChiCTR2000029899磷酸氯喹/硫酸羟氯喹治疗轻型及普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者的有效性和安全性研究：一项前瞻性、多中心、开放、随机对照临床研究150北京大学第三医院2020/2/16ChiCTR2000029898磷酸氯喹治疗重型及危重型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者的有效性和安全性研究：一项前瞻性、多中心、开放、随机对照临床研究100北京大学第三医院2020/2/16ChiCTR2000029868羟氯喹治疗轻中度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)——全国多中心研究200上海交通大学医学院附属瑞金医院2020/2/15ChiCTR2000029837磷酸氯喹片联合标准疗法对比标准疗法治疗轻型/普通型2019冠状病毒肺炎（COVID-19）的随机、双盲、平行对照研究120荆州市中心医院2020/2/15ChiCTR2000029826磷酸氯喹片联合标准疗法对比标准疗法治疗重型/危重型2019冠状病毒病（COVID-19）的随机、双盲、平行对照研究45荆州市中心医院2020/2/14ChiCTR2000029803评价羟氯喹对医务人员新型冠状病毒(COVID-19)暴露后预防效果的前瞻性、随机、开放性、平行对照临床研究320武汉大学人民医院2020/2/14ChiCTR2000029762硫酸羟氯喹片治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)重型和危重型患者的安全性和有效性的临床研究60重庆医科大学附属第一医院2020/2/12ChiCTR2000029761硫酸羟氯喹片治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)普通型患者的安全性和有效性的临床研究240重庆医科大学附属第一医院2020/2/12ChiCTR2000029760羟氯喹治疗轻中度新型冠状病毒(COVID-19)感染的疗效研究240重庆医科大学附属第二医院2020/2/12ChiCTR2000029741氯喹和洛匹那韦/利托那韦片治疗轻/普通型新型冠状病毒(CoVID-19)感染者的疗效研究：一项前瞻性、开放性、多中心随机对照临床研究112中山大学附属第五医院2020/2/11ChiCTR2000029740羟氯喹治疗新型冠状病毒(COVID-19)肺炎的临床有效性研究200北京大学第一医院2020/2/11ChiCTR2000029609磷酸氯喹治疗2019新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疗效的前瞻性、开放性、多中心临床研究205中山大学附属第五医院2020/2/6ChiCTR2000029559羟氯喹对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的治疗疗效研究300武汉大学人民医院2020/2/4ChiCTR2000029542氯喹对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的临床疗效评价20中山大学孙逸仙纪念医院2020/2/3 来源：中国临床试验注册中心，中泰证券研究所  风险提示：药品新冠肺炎临床试验进展不及预期的风险，同类产品竞争加剧风险，产品质量问题风险。 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 4 - 行业报告简版 投资评级说明： 评级 说明 股票评级 买入 预期未来6~12个月内相对同期基准指数涨幅在15%以上 增持 预期未来6~12个月内相对同期基准指数涨幅在5%~15%之间 持有 预期未来6~12个月内相对同期基准指数涨幅在-10%~+5%之间 减持 预期未来6~12个月内相对同期基准指数跌幅在10%以上 行业评级 增持 预期未来6~12个月内对同期基准指数涨幅在10%以上 中性 预期未来6~12个月内对同期基准指数涨幅在-10%~+10%之间 减持 预期未来6~12个月内对同期基准指数跌幅在10%以上 备注：评级标准为报告发布日后的6~12个月内公司股价（或行业指数）相对同期基准指数的相对市场表现。其中A股市场以沪深300指数为基准；新三板市场以三板成指（针对协议转让标的）或三板做市指数（针对做市转让标的）为基准；香港市场以摩根士丹利中国指数为基准，美股市场以标普500指数或纳斯达克综合指数为基准（另有说明的除外）。 重要声明： 中泰证券股份有限公司（以下简称“本公司”）具有中国证券监督管理委员会许可的证券投资咨询业务资格。本报告仅供本公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。 本报告基于本公司及其研究人员认为可信的公开资料或实地调研资料，反映了作者的研究观点，力求独立、客观和公正，结论不受任何第三方的授意或影响。但本公司及其研究人员对这些信息的准