医药生物行业深度报告：肿瘤免疫治疗（I~O），PD~（L）1单抗锐不可当，联合用药再求突破

HeaderTable_User 1197219667 1371365873 HeaderTable_Industry 13022400 看好 investRatingChange.same 173833884 深度报告 东方证券股份有限公司经相关主管机关核准具备证券投资咨询业务资格，据此开展发布证券研究报告业务。 东方证券股份有限公司及其关联机构在法律许可的范围内正在或将要与本研究报告所分析的企业发展业务关系。因此，投资者应当考虑到本公司可能存在对报告的客观性产生影响的利益冲突，不应视本证券研究报告为作出投资决策的唯一因素。 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 【行业·证券研究报告】 核心观点 肿瘤免疫治疗采取革命性的思路，发展迅猛。与传统治疗方法试图直接杀伤肿瘤细胞不同，肿瘤免疫治疗（Immuno-oncology Therapy，I-O）通过激活机体免疫系统实现对肿瘤细胞的杀伤，其思路是革命性的。近3年内，FDA批准了首个PD-1 Pembrolizumab（Keytruda）、首个溶瘤病毒Talimogene laherparepvec（lmlygic）、首个BiTEs（Bispecific T-Cell Engagers） Blinatumomab（Blincyto）、首个CAR-T tisagenlecleucel（Kymriah）。I-O加速发展，显示出极其突出的效果。本篇报告重点讨论以PD-(L)1为代表的免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor，ICI）。 免疫检查点抑制剂大放异彩，PD-(L)1单抗治疗地位迅速提升。在各类I-O疗法中，目前以免疫检查点抑制剂最为成功。继CTLA-4单抗之后，PD-1等靶点研究进展迅速。2014年以来，共有5个PD-(L)1单抗获批上市，适应症已经覆盖常见的数十种癌症（黑色素瘤、肺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌等），部分适应症逐步获得一线地位。率先上市的Opdivo和Keytruda 2016年销售额合计超过50亿美元。 联合用药（Combination）是I-O用药的重要思路。I-O药物存在单药应答率不高的问题，联合用药可能提高I-O药物应答率。从临床试验来看，I-O药物的联用策略是：以PD-(L)1为主，联合其他药物。最常见的组合是I-O/I-O和I-O/其它类单抗，靶向药物和传统化疗药物也是组合对象。我们认为，随着I-O相关药物的开发，未来有望出现更多的I-O/I-O组合，如PD-1/IDO，PD-1/LAG-3等等。 国内市场：多家药企角逐PD-(L)1单抗市场，领先的本土药企与跨国企业差距较小。PD-(L)1单抗的竞争激烈，国内企业研发进展迅速，与跨国企业的差距较小。目前，Opdivo、Keytruda、Tecentriq等外资药企品种在国内累计开展了超过20个3期临床试验。国内企业方面，已经有多家申报（目前14家获批临床），进展较快的恒瑞医药、信达生物都已经进入3期临床。2017年11月，BMS向CDE提交的Opdivo上市申请获受理，预计可能于2019年获批上市。我们预计，恒瑞等国内领先企业也将紧随原研上市。 投资建议与投资标的 我们建议关注国内I-O相关疗法研发实力较强的公司，包括免疫检查点抑制剂开发进度领先的企业，如恒瑞医药(600276，未评级)，君实生物(833330，未评级)等。 风险提示 1）如果上市进度慢于预期，将影响相关企业未来业绩。2）免疫检查点抑制剂是一个潜力很大的市场，相应地竞争也非常激烈。 肿瘤免疫治疗（I-O）：PD-(L)1单抗锐不可当，联合用药再求突破 医药生物行业 行业评级 看好 中性 看淡 (维持) 国家/地区 中国/A股 行业 医药生物 报告发布日期 2017年11月29日 行业表现 资料来源：WIND 证券分析师 季序我 010-66210109 jixuwo@orientsec.com.cn 执业证书编号：S0860516010001 联系人 伍云飞 021-63325888*1818 wuyunfei@orientsec.com.cn 相关报告 Opdivo首家申报国内上市，PD-1大战拉开帷幕 2017-11-03 首个CAR-T疗法获FDA批准上市，肿瘤免疫疗法现新突破 2017-08-31 -22%-11%0%11%22%16/1116/1217/0117/0217/0317/0417/0517/0617/0717/0817/09医药生物沪深300 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 HeaderTable_TypeTitle 医药生物深度报告 —— 肿瘤免疫治疗（I-O）：PD-(L)1单抗锐不可当，联合用药再求突破 2 目 录 肿瘤免疫治疗（I-O）：多点突破，PD-1和CAR-T最受瞩目 .......................... 5 免疫检查点抑制剂 ：PD-(L)1时代已然到来，CD-47或是下一个突破口........................... 7 CTLA-4抑制剂：仅Ipilimumab获批，单药前景不明朗 7 PD-(L)1抑制剂：最为成功的I-O靶点 9 CD47：处于临床早期的天然免疫靶点 12 其余靶点：多处于临床试验阶段，酶抑制剂和信号转导类更受关注 ................................. 13 酶抑制剂：IDO靶点风头正劲 15 信号转导类：BRAF靶点开发相对成功 17 COX2/PGE2及其他：多个已上市药物重新开发肿瘤适应症 19 过继细胞疗法（ACT）：首款CAR-T疗法上市，血液瘤治疗潜力大 ................................. 19 癌症疫苗、溶瘤病毒和BiTEs：研究多年，尚无重大进展 ................................................ 20 I-O治疗的重要思路: 联合用药（Combination） ........................................ 21 肺癌和黑色素瘤是I-O联合用药首选适应症 ..................................................................... 22 Keytruda和Opdivo都有丰富的组合疗法在研项目 .......................................................... 23 PD-(L)1联合用药：组合对象以I-O/其它单抗为主、也涉及靶向药、常规化疗药物和放疗23 与单抗或其它I-O药物联合最为常见 23 PD-(L)1+小分子药物：越来越受到关注 25 PD-(L)1+传统放化疗：不容忽视 26 PD-(L)1未来联合用药趋势：与其它I-O药物的组合 27 FDA批准的I-O产品以PD-(L)1为主 ........................................................... 28 PD-1霸主之争：目前Keytruda在肺癌领域压倒Opdivo ................................................. 29 国内市场：跨国药企PD-(L)1将率先上市，本土研发奋力追赶 .................... 30 医药巨头积极推进PD-(L)1国内上市................................................................................ 30 国内多家厂商布局，恒瑞、信达处于领先地位 ................................................................. 31 恒瑞医药：布局全面，重点突破NSCLC、食管癌和肝癌 32 信达生物：单药推进，谋求NSCLC和食管癌二线治疗地位 34 君实生物：专注“冷门”适应症，广泛开展早期临床研究 35 百济神州：国内外临床兼顾，胃癌和尿路上皮癌领先 36 誉衡药业、沃森生物：启动临床，初步探索 37 其他I-O靶点：国内企业有前瞻意识，多处于临床前早期 ................................................ 37 风险提示 ...................................................................................................... 38 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 HeaderTable_TypeTitle 医药生物深度报告 —— 肿瘤免疫治疗（I-O）：PD-(L)1单抗锐不可当，联合用药再求突破 3 图表目录 图1：CTLA-4被抑制，可上调T细胞活性，增强免疫应答........................................................ 7 图2：Ipilimumab（伊匹单抗）研发历程 ....................................................................................... 8 图3：BMS YERVOY上市以来销售额及增速 .............................................................................. 9 图4：PD-1/PD-L1相互作用示意图 .......................................................................................... 9 图5：Keytruda和Opdivo上市以来销售情况（单位：亿美元） ................................................ 10 图6：Durvalumab临床3期适应症分布情况 .............................................................................. 11 图7：CD47/ SIRPα是骨髓特异性的免疫检查点 ...................................................................... 12 图8：BRAF信号通路及突变相关癌症 ....................................................................................... 18 图9：两种代表性的T细胞疗法的特点....................................................................................... 19 图10：溶瘤病毒和树突状细胞疫苗治疗癌症原理 ....................................................................... 20 图11：BiTEs作用示意图 ...........