慢性乙肝市场分析

一、市场潜力 乙肝是一个主要的全球卫生问题 ⚫乙型肝炎（HBV）是由乙型肝炎病毒感染后，引起的肝脏急性或慢性发炎之疾病。HBV属特异性嗜肝DNA病毒，侵入肝细胞后在细胞核内形成cccDNA，之后再以cccDNA为模板维持生命及繁殖，cccDNA半衰期较长，难以从体内彻底清除，这是乙肝难以治愈的根本因素，目前还不能实现临床治愈。 ⚫感染这种病毒的人往往会把它传染给其他人。大多数患者没有意识到他们的严重性。一些人没有发现任何症状，而一些人只是在最初阶段受到感染。然而，如果不及时治疗，可能会导致慢性感染。乙肝是一个主要全球卫生问题，可造成慢性感染，乙肝患者死于肝硬化和肝癌的风险很高。 与发达国家相比中国HBV患者诊疗率、治疗率仍有较大差距 ⚫根据2018年发表于The Lancet Gastroenterology & Hepatology的数据显示，全球乙肝发病率约为4.9%，中国的历史发病率较高，并且诊断率及治疗率与发达国家有较大的差距。这导致很多存量病人没能得到很好地治疗，发展为肝硬化甚至肝癌。研究数据显示，扩大乙肝治疗策略具有更高的成本效益，可以挽救更多生命。 乙型肝炎全球患病、治疗及预防（百分比）⚫据WHO统计，全球范围内，中国的肝炎负担最重：全球2亿4000多万慢性乙肝病毒感染者有三分之一在中国。目前，中国估计有9000万慢性乙肝患者，其中2800万人需要治疗，700万人因严重肝脏疾病和癌症发病风险需要紧急治疗。 我国肝病患者群体庞大 ⚫肝脏是人体重要的消化器官。肝脏疾病分为病毒性和非病毒性肝炎。大部分肝病进展为肝硬化，此后进展为肝癌、肝衰竭，成为致死性疾病。 ⚫病毒性肝炎中，HBV和HCV是两类最大的种类，预计我国乙肝病毒携带者9000万。 ⚫乙肝作为发病率最高的病毒性肝炎，只有3%-5%的患者可通过目前疗法治愈，其他患者需长期用药。 我国主要肝病患者情况概览[1] 除去丙肝其他肝病患者均难以治愈 慢性乙肝患者：9000万 乙肝市场超千亿 乙肝是我国发病率最高的传染病 ⚫乙肝是我国发病率最高的传染病，每年新发病患者数量占到全部传染病的1/3。 ⚫在每年新发病患者中，80%-90%（中国传染病报告系统数据）为慢性乙肝，文献查到的部分省级数据显示慢性乙肝占比在50%-70%左右。乙肝作为发病率最高的病毒性肝炎，只有3%-5%的患者可通过目前疗法治愈，其他患者需长期用药。 ⚫慢性乙肝患者如果不控制，进展为肝硬化的年发生率为2%～10%，肝硬化患者每年进展为肝癌的概率是3%-6%，晚期肝癌患者的平均生存期低于2年。 ⚫乙肝导致的肝癌占肝癌患者的八成左右，因此控制慢性乙肝的病情进展非常重要 HBV诊断指标及其意义 ⚫HBV有三种抗原成分：表面抗原(HBsAg)、e抗原(HBeAg)和核心抗原(HBcAg)。这三种抗原在人体内可引起机体免疫反应，产生相应的三种抗体，即抗-HBs（HBsAb）、抗-HBe（HBeAb）和抗-HBc（HBcAb）。这些抗原和抗体可作为乙肝病毒感染的诊断标志。 ⚫但由于用一般的方法在血清中很难检测到HBcAg，只能检测出HBsAg和抗-HBs、HBeAg和抗-HBe以及抗-HBc五项指标，所以我们习惯称之为“乙肝五项”或乙肝“两对半”。 WHO及中国对于消除乙型肝炎目标的挑战 ⚫WHO的目标为：全球5岁以下儿童HBsAg阳性率从2015年的1.3%降低至2030年的0.1%，HBV相关死亡病例从2015年的88.7万人减少至2030年的31万人。 ⚫乙肝疫苗纳入婴儿计划免疫后，我国慢性乙肝发病率迅速下降。1992年，我国各年龄段HBsAg阳性率在10%左右；2006年（乙肝疫苗纳入计划免疫14年后），14岁以下人群HBsAg阳性率明显下降；2014年，各年龄段HBsAg阳性率进一步下降，1-4岁的HBsAg阳性率仅为0.32%。 中国HBV综合防控以及乙肝疫苗对我国HBsAg阳性人群的影响 ⚫由于中国人口基数大，现存感染者人数多，诊断与治疗的覆盖率不高，我国主要通过（1）乙肝疫苗接种（2）HBV母婴阻断（3）血液安全和注射安全保障（4）HBV感染的诊断与治疗等四大方向入手力争WHO 2030消除乙肝作为公共卫生威胁的目标。 ⚫我国人口年龄结构以及疫苗普及后的影响，我们测算出来未来HBsAg阳性人群将持续下降。虽然下降，但到2060年仍然在2700万人左右，仍是大病种。 二、市场分析 慢性乙肝市场潜力巨大，群体趋向老龄化 ⚫高龄慢性乙肝患者检出率持续提高。从2005年到2016年，我国20岁以下的慢性乙肝发病率较稳定，20岁以上的慢性乙肝发病率大幅提升，主要原因是检查的普及导致被查出的患病人数增加。 ⚫近年来我国乙肝总体发病率呈下降趋势。2010-2012，发病率在80/10万人，2013-2016年下降到70/10万人，随着免疫人群占比的提高，预计将来也呈现持续下降的趋势。 ⚫随着新增慢性乙肝患者的减少，我国乙肝患者中老年人占比越来越高，预计到2060年，51岁以上的慢性乙肝患者占比达到98% 慢性乙肝治疗目标及相关标志物 我国慢性乙肝患者治疗 ⚫根据《慢性乙型肝炎防治指南》（2019年版）推荐，乙肝治疗药物主要分为两类：干扰素类和核苷类，治疗用药首选强效低耐药核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素。 ⚫初治患者应首选强效低耐药药物核苷（酸）类似物主要是丙酚替诺福韦（TAF）、恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）三种药物，不建议阿德福韦酯（ADV）和拉米夫定（LAM）用于HBV感染者的抗病毒治疗。 ⚫正在应用非首选药物治疗的患者，建议换用强效低耐药药物，以进一步降低耐药风险。应用ADV者，建议换用ETV、TDF或TAF；应用LAM或LdT者，建议换用TDF、TAF或ETV；曾有LAM或LdT耐药者，换用TDF或TAF；曾有ADV耐药者换用ETV、TDF或TAF[143]；联合ADV和LAM/LdT治疗者，换用TDF或TAF。 慢性乙肝以及核苷类药物作用机制 ⚫核苷酸是DNA和RNA的基本组成单位，由磷酸、戊糖和碱基组成，其中只含戊糖和碱基的部分称为核苷，碱基有嘧啶碱（胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶）和嘌呤碱（鸟嘌呤、腺嘌呤）。 ⚫核苷类似物就是一种结构经人工修饰过的核苷，这种修饰通常对戊糖进行。拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦相对应的碱基分别是胞嘧啶、胸腺嘧啶和鸟嘌呤，阿德福韦和替诺福韦相对应的碱基都是腺嘌呤。 ⚫核苷类药物抗病毒的机制是通过抑制HBV DNA聚合酶的活性来阻断病毒的复制，因药物与病毒聚合酶的核苷结构具有高度相似性，故可竞争性地与病毒聚合酶结合，从而降低酶活性，终止病毒DNA链的延长。 ⚫目前临床上使用的核苷类和干扰素都无法清除cccDNA，而乙肝病毒能否彻底消灭取决于cccDNA在治疗中的自然耗竭，所以乙肝抗病毒是长期的过程。 乙肝治疗手段及相关临床数据（目前以核苷类和干扰素为主） ⚫因为慢性乙肝的病因是病毒感染，因此治疗方向包括抗病毒治疗和增强免疫力。 ⚫抗病毒治疗疗效确切，成为临床指南推荐的标准治疗方式。综合各项临床试验指标来看，短期治疗中，替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦的效果较好；长期治疗中，恩替卡韦和替诺福韦的疗效较好。 ⚫所有药物的HBsAg转阴率低，不能达到临床治愈。 慢性乙型肝炎药物治疗市场变化 ⚫2019年慢性乙肝防治指南提出HBV的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。 ⚫核苷类药物、干扰素-α治疗是治疗常用药物，抗炎、抗氧化、保肝、抗纤维化治疗等是辅助治疗的相关药物。其中多个核苷类乙肝药物进入带量采购或纳入医保目录，核苷类药物呈现市场萎缩态势，干扰素市场相对稳定，其它类型的药物（包含中成药）使用变的活跃。 ⚫创新CHB的管理模式，提高CHB发现率、诊断率和治疗率，降低乙型肝炎相关病死率依旧是中国乙肝防治的主要环节。 核苷类药物市场分析 2020年，主要核苷类药物在二级以上医院的销售额为55.3亿元，预计全国整体市场规模100亿元左右。替诺福韦和恩替卡韦疗效好，耐药屏障高，成为慢性乙肝的首选抗病毒药物。其中恩替卡韦的市场份额最高，2021H达到核苷类药物市场的56%。丙酚替诺福韦为目前市场份额增长最快的产品。 2021年6月江苏豪森富马酸艾米替诺福韦上市，III期963例患者的临床数据显示其疗效与一线药物相当并显示了更佳的安全性，并受到市场高度关注。 核苷类药物市场 ⚫从2017至2021H1年销售终端数据分析，核苷类药物市场终端中药店在整体核苷用药终端比例大幅提升，医院终端降幅较大，整体市场因为总体患者人群、政策因素等影响呈现下降趋势。 ⚫考虑到2019年后核苷类药物进国家集采、医保等，将来该市场将呈现价跌量涨局面。介于该市场竞争企业较多（除丙酚替诺福韦）未来市场竞争较大，以价换量、强调基层医院及卫生院将成为药企主要的策略。 ⚫目前治疗乙肝/艾滋病的富马酸丙酚替诺福韦（吉列德）全球市场表示亮眼，中国销售额增长较快（2020-2021H1增长116%），未来在中国存在较大市场潜力。 三、产品管线 乙型肝炎病毒的生命周期和新的治疗干预措施 ⚫乙肝治疗率有待提升。世界卫生组织发布，全球仅8％乙肝患者获得抗病毒治疗，我国约10％，即有90％的慢性乙肝患者没有得到治疗。治疗率较低的主要原因是乙肝没有明显不适症状，患者依从性低，不愿长期服药。如果能出现乙肝的治愈性药物，预计将明显提高患者主动治疗和普通人群主动检测乙肝病毒的积极性。 ⚫目前我国乙肝病毒携带者在9000万人左右，已被检出的患者在3000万人左右，如果出现治愈率较高的突破性药物，假设渗透率为10%，单人治疗费用为5万，就有1500亿元的市场规模，非常可观。 ⚫我国人口年龄结构以及疫苗普及后的影响，我们测算出来未来HBsAg阳性人群将持续下降。虽然下降，但到2060年仍然在2700万人左右，仍是大病种。 乙型肝炎病毒的生命周期和新的治疗干预措施 ⚫预防性乙肝疫苗的普遍使用使乙肝病毒感染率极大下降，而随着干扰素及核苷（酸）类似物相继获得批准用于乙肝型肝炎的治疗，乙型肝炎进展至肝纤维化、肝硬化及肝癌等疾病的发病率也有一定程度降低。干扰素类药物以聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b和普通干扰素为代表，国内获批上市的乐复能(Novaferon)属于干扰素类药物；核苷（酸）类似物代表药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、Levovir(Clevudine)、Besivo(besifovir)、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。但这两类药物均无法彻底清除病毒，治愈率有限，多数使用口服类药物的患者需要长期用药甚至终生用药。 ⚫乙肝病毒从进入人体到附着到肝细胞并进入肝细胞中以及在肝细胞内组装再释放到血液过程涉及多重步骤（左下图）。目前可用药物通过作用病毒生命周期其中某一步骤或通过一定的免疫调节起作用，实际临床效果有限。因此，开发新型作用方式药物以实现当前学界普遍认可的功能性治愈甚至彻底治愈成为当务之急。新型治疗药物将靶点瞄向乙肝病毒复制全生命周期，包括靶向乙肝病毒进入肝细胞、HBx蛋白、cccDNA形成、pgRNA、HBsAg形成和分泌等，以及一些直接靶向宿主因素新型疗法。 未来新产品及管线 ⚫直接作用抗病毒药物（DAA）的面世及普遍使用，尤其是近期我国将泛基因型丙肝药物通过国家药品谈判将其纳入医保支付范围后，我国丙肝患者治疗负担将极大降低，有助于世界卫生组织（WHO）“2030目标”完成，而慢性乙型肝炎治愈则仍有待基础研究和药物研究的重大突破。 ⚫随着对乙肝病毒相关作用机制的逐步了解，靶向病毒生命周期各个步骤或直接靶向宿主因子的全新在研药物也在不断涌现，然而目前尚未有全新作用机制药物获得批准上市甚至进入II