Empower your ADC formulation technology transfer

赋权您的ADC药物产品技术转让 Maurizio Buggio 首席运营官，全球MSAT DPS，Lonza整合生物制品部Angela Armanni 高级总监，全球MSAT DPS负责人，Lonza整合生物制品部 Pierre Landais 部门总监，商业发展，Lonza整合生物制品部 抗体-药物偶联物（ADCs）是高度复杂的分子，其制造面临着众多挑战。不出所料，ADC开发者越来越多地依赖外包以利用尖端技术、先进的专业知识和可用产能。Lonza综合生物制药药物产品平台在药物产品制造方面拥有丰富的专业知识。我们采用全面和系统的方法，确保临床和商业生物偶联物及ADC项目的成功技术转让和制造。 复杂的制造业推动外包增加 抗体药物偶联物（ADC）市场强劲增长 通过化学连接体将高活性的小分子（载荷）和抗体成分结合，ADCs是高度复杂的分子，其制造面临众多挑战。ADC的生产需要药物物质（如合成有机化学、生化、细胞培养/发酵、生物偶联）和药物产品填充方面的专业知识。必须建立高度有效化合物安全处理的系统，这对于保护生产工人、环境和防止交叉污染至关重要。在ADC药物产品制造方面，这些系统包括专门设施、设备和程序，例如隔离的生产/填充区域、先进隔离技术以及专用的HVAC单元。 ADCs包含细胞毒性物质，即有效载荷，与单克隆抗体相连，这些抗体具有高度特异性地结合目标细胞。这种设计使高活性有效载荷能够实现靶向递送，与非靶向化疗相比，副作用显著减少。连接技术的进步稳步提高了ADC的安全性和有效性，导致越来越多的监管批准。截至2023年6月，美国食品药品监督管理局批准的11种ADC已上市[1]，正在进入临床试验一期和所有临床研究的ADC数量也逐年显著增加[2]。因此，全球ADC市场的价值预计将以超过9%的年增长率扩张。[3,4] 在复杂分子的药物产品技术转让中展现了成功。 由于对资本要求高、制造过程复杂以及需要高度专业化的技术和生产系统，实施内部能力面临很高的门槛。因此，随着ADC市场的扩大，ADC制造的外包增加并不令人惊讶。越来越多的ADC开发者转向合同开发和制造组织（CDMOs），以利用尖端技术、先进的专业知识和可用能力，从而提高他们应对市场变化趋势的反应速度。 同样重要的是，我们反复证明了我们成功地完成包括生物偶联物在内的复杂分子技术转让的能力。在技术转让的复杂性方面拥有专业知识至关重要；如果操作不当，可能会导致延迟和失败，从而影响最终产品的整体成功。因此，选择具有最佳先进技术和科学能力，包括无菌生产、储存、分析测试以及进一步表征能力，以及对ADC产品和工艺以及全面交换所有产品和工艺知识的深入理解的最佳CDMO合作伙伴至关重要。 隆尼扎公司在药物活性成分和药物成品以及整个产品生命周期中的端到端能力 我们具备必要的知识、技术专长、成熟流程和高度灵活性，能够适应产品生命周期不同阶段的技术转移。我们能够支持从早期临床试验阶段到后期商业阶段的客户制造规模广泛的技术转移。此外，我们还能帮助客户在生物偶联物产品技术转移和实施GMP填充流程过程中克服任何可能出现的问题。 然而，极少数CDMO具备ADC从药物活性成分到药物成品，以及在整个产品生命周期内端到端的能力。作为该领域的领导者，我们有能力支持ADC项目的所有方面，包括生物制品和小分子药物活性成分，生物偶联（连接技术，有效载荷选择）以及从早期开发阶段到大规模商业化生产的药物成品制造。 对于寻求可靠合作伙伴进行临床或商业阶段ADC产品GMP符合性填充的公司，我们的生物制药产品团队非常适合提供适合目的的产品开发与制造解决方案，直至大规模专用厂房。在制造方面，我们在瑞士斯泰因和维斯普的制造网络拥有非高活性生物偶联物的经验与能力。对于高活性ADC，一个灵活、高防护容器填充线，用于临床和商业制造液态和冻干制剂，将于2025年投入运营。此外，支持斯泰因大规模商业化生产的持续扩张将在2026年底附近投入使用，包括一个能够填充生物偶联物产品的多功能设施，以及一个用于ADC的专用高防护设施。 强调沟通和项目管理 成功的技术转让只能通过发送单位和接收单位内部及之间人员的紧密合作来实现。至少，包括来自药物开发、制造科学技术（MSAT）、运营、质量控制、质量保证、监管和项目管理等方面的跨职能团队，以及建立良好、明确的有效沟通方式是必不可少的。 为了实现技术转移的成功，必须首先由发送单位提供有关产品独特需求的信息和填充过程的细节，并将其传递给接收单位。需要清晰明确，以确保设施适配性评估全面，转移范围得到充分理解，并识别出初始临床生产所需的任何投资要求。这种积极主动的方法有助于避免不必要的和昂贵的延误，并确保最有效和成本效益的方法。 在临床阶段，优化配方和工艺的额外需求出现；同时，我们在包括生物偶联物在内的生物制剂各领域开发方面具有深入的专业知识。对于ADCs客户项目，我们的卓越中心可以支持高活性配方和工艺开发、分析方法开发以及临床前制造。此外，我们还为客户提供专业服务。例如，我们可以在无菌产品开发和生产过程中快速识别意外出现的颗粒，或进行使用过程中的稳定性和相容性测试，以确保安全有效的药物被用于患者。此外，我们的监管团队在CMC部分开发和文件起草方面有着丰富的成功记录，以支持注册文件提交。 我们通过为每个项目配备一名专职技术转移负责人和一名专职项目经理来促进与技术转移合作伙伴的紧密合作。他们及所有相关的领域专家从项目初期规划阶段就参与其中。从一开始就纳入所有人，能够加强技术转移双方专家之间的互动，并有助于避免在项目推进至GMP生产阶段时的误解。 关键技术转移的关键阶段。 我们鼓励客户来到我们的生产基地，与技术转移团队进行面对面会议。这些会议有助于加强中小企业之间的工作关系，并促进对我们设施、设备、程序和流程的适配性评估。我们还发现，访问客户现场具有高度益处，尤其是在商业产品的技术转移方面。亲自观看生产批次的执行情况，可以深入了解工艺层面技术转移的具体需求，并有助于定义资产对我方填充现场目标生产线整体可转移性的定义。 具体活动包括比较所有药物产品成分和直接接触产品的材料，每个单元操作的过程，以及过程控制和最终产品稳定性的分析方法。 风险评估随后针对任何已识别的差距、相应的缓解措施以及任何必要的定制化实验室和大规模开发研究进行。为此，Lonza利用Lonza广泛的生物药数据库中关于药物成分和产品的信息，结合我们在生物药制造方面的几十年经验。风险评估完成后，准备一份最终的差距分析文件并提交给客户审批。 该策略通过促进持续且稳固的信息共享，以及培养开放透明的沟通，支持里程碑进度和Lonza与客户跨职能项目团队之间的深入技术知识交流。因此，确保了在初始阶段深入知识转移和执行阶段顺利进展所需的所有技术细节。 在准备阶段，制定技术转移计划，并详细阐述清洁性、可制造性和防止交叉污染的要求。进行EHS评估，并确定确保合规所需的任何步骤。创建制造准备和其他相关文件。 系统的、全面的ADC药物产品生产技术转让方法 执行阶段从分析方法的开发和验证开始。随后启动ADC技术和GMP批量生产，同时进行全面的检测分析。项目在最终批次发布、文件最终确定并将技术转让报告提交给客户后结束。 我们的ADC临床制造工艺技术转让策略涉及一个系统性的、全面的办法，包括技术转让前、知识转移、准备、执行和收尾阶段（见图1）。 后续活动可能包括进行额外的稳定性研究、供应额外批次以及/或实施请求的工艺变更，特别是在ADC候选药物进展到后期临床试验和商业上市阶段，尤其是扩大规模。Lonza在这一整个过程中处于有利位置，能够支持技术转让项目，包括向高容量灌装线的技术转移。 在提案请求阶段，我们进行初步的设施适应性评估，以评估产品的制造策略。如果产品符合平台准入标准，可以设想进行快速的技术转让。其制造过程必须符合可清洁性、环保、健康和安全（EHS）要求，并且适用于使用Lonza的工艺设备/配置和单元操作的实施。 制造高度强效的生物制品，在高隔离条件下 在项目中标后，知识转移阶段随即开始。一旦客户提供了关于产品和工艺的所有详细信息，我们就审查项目文件，并对制造工艺和分析方法进行全面差距分析。这些评估包括将客户经验（发送单位）与我们在灌装现场的预期生产线（接收单位）进行对比。 填充ADC产品涉及到在高度隔离条件下进行无菌制造的能力，以保护操作者和环境，并在多产品设施中操作时防止交叉污染。除了现有的填充能力，Lonza正在为瑞士Stein的工厂增加一条全新的一流、模块化和灵活的填充线，用于高活性生物制剂，包括ADCs。 无缝ADC药物产品技术转移 自动生产线专为将高活性生物偶联物填充入安瓿瓶中作为液体或冻干产品而设计，并配备隔离器，确保符合《药品生产质量管理规范》附录1的要求。 在今天这个竞争激烈的生物医药市场中，尽可能快地将药物候选者送入临床试验或市场至关重要。对于如抗体-药物偶联物等高度复杂的分子，将技术流线化转移至像Lonza这样的CDMO，并拥有确保临床试验和商业物料成功GMP填充所需的专业技能，可以成为真正的竞争优势。 新生产线可以处理高度有效的化合物，例如职业暴露水平低至0.001μg/m的ADC产品。3在整个制造过程中，从配方到安瓿瓶封口，为确保操作人员安全，有几种主要和辅助的隔离措施。隔离器设计有跨越各个模块的压差，并依赖于一次性技术。HEPA过滤器位于主封闭体（A级区域）下游，以及隔离器的入口和排放至外部环境的气流中。已建立验证的现场清洁/现场蒸汽程序，用于清洗和灭菌冻干机，以确保移除潜在的产品残留物。 Lonza不仅在实验室到商业规模的传统和下一代生物制品（如ADCs）的开发和制造方面拥有丰富的经验和专业知识。Lonza不断监控行业发展，并评估我们自己的中小企业和客户反馈，以确保我们的能力调整和扩展以满足其不断变化的需求。对新产能、技术和人才的持续投资进一步加强了我们超越现有和未来客户期望的能力。凭借我们对质量、创新和患者护理的承诺，Lonza不断实施新的方法，以平衡我们客户从临床到市场的速度和风险缓解。 除了这些基本隔离措施之外，该生产线还设有二级隔离措施，包括使用100%新鲜空气的专用供暖、通风和空调单元，专用且隔离的单向人员和物料流动，明确的着装程序，以及收集和处理隔离器、冷冻干燥机和填充安瓿瓶洗涤过程中产生的水。 参考 Pooja Gogia，Hamza Ashraf，Sidharth Bhasin 和 Yiqing Xu，“抗体-药物偶联物：已批准药物及其临床证据水平的综述”癌症巴塞尔。2023年7月30日；15（15）：3886。doi：10.3390/cancers15153886。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37568702/ 简化流程以优化ADC的宝贵数量 由于ADC制造过程的复杂性，最小化工艺开发和测试活动中所需的物料量以及最大化产品产量至关重要。将ADC填充技术转让给Lonza的客户能够从流程简化的操作中受益，确保两方面都获得最佳结果。例如，数据驱动的平台、预测建模工具和缩小规模模型减少了工艺和方法开发所需的有价值药物物质的数量。我们100%在线称重检查的填充线配备精密填充系统，确保填充准确，由于过填充导致的药物产品浪费最小化。 [2] 斯图尔特·D·巴恩斯切尔，《2023年ADC的临床格局：多样化的技术，狭窄的目标》临床领导者，2023年3月16日。https://www.clinicalleader.com/doc/the-clinical-landscape-of-adcs-in-diverse-technologies-narrow-target-0001 [3] 诺瓦一顾问：“抗体偶联药物市场规模预计到2033年将达到286.1亿美元，”新闻稿，2024年6月28日。https://www.biospace.com/antibody-drug-conjugates-market-size-to-reac