创新药周报20251228：强生IL-4Ra/IL-31双抗治疗AD II期终止开发

强生IL-4Rα/IL-31双抗治疗AD II期终止开发 2025-12-28 联系人段江瑶邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com联系人吴昱爽邮箱：wuyushuang@hcyjs.com 证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 本报告由华创证券有限责任公司编制 卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。 第一部分 本周创新药重点关注01 国内创新药回顾全球新药速递0203 自免疗法迈向双抗/多抗时代：多靶点干预有望提升治疗效果 ◼单克隆抗体虽已在癌症、自身免疫和炎症性疾病中处于重要地位，却面临耐药和疗效不足等局限：疾病通常涉及多通路，单一靶点难以充分干预。相比之下，双抗具备三重优势：可将效应细胞精准重定向至病灶；同时阻断两条独立或重叠的致病通路；通过双抗原结合提升特异性和亲和力。◼在肿瘤领域，疾病进展往往涉及多条信号通路，治疗性抗体已由单抗快速走向双特异性抗体（BsAb）。各类自身免疫病同样通过多条效应途径造成组织破坏，而免疫系统的高度复杂性使单一细胞群难以独立完成致病过程，显著增加了治疗难度。◼因此，自身免疫疾病正处于复制肿瘤治疗领域中“单抗→双抗/多抗”路径的早期阶段，双抗在肿瘤中的成功经验正被快速迁移至自身免疫领域——通过一次干预同步锁定多个关键靶点，有望突破单抗疗效瓶颈，为自免疾病提供更全面、持久的解决方案。 T细胞细胞因子与自身免疫疾病 ◼CD4+ T细胞是免疫系统的关键组成部分，在不同的细胞因子环境中naïveCD4+ T细胞可分化为不同CD4+ T辅助细胞（Th）亚群，主要包括Th1、Th2、Th17、Treg（T调节细胞）和Tfh（滤泡T辅助细胞）等。Th1/Th2/Th17细胞分别执行不同类型的适应性免疫反应，Th1细胞通过激活1型巨噬细胞（M1）诱导1型应答，抵御细菌、病毒和原生动物等细胞内病原体的侵袭，Th2细胞通过激活2型巨噬细胞（M2）以及招募嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞，参与对抗寄生虫感染的2型反应，Th17细胞通过协调中性粒细胞的持续招募以及诱导肠道、肺部和皮肤等屏障组织上皮细胞产生抗菌肽，介导清除细胞外细菌和真菌的3型反应。 ◼每个Th细胞亚群都具有独特细胞因子分泌谱系，参与不同的免疫反应，而这些细胞因子在自身免疫性疾病的发病机制中起关键作用。Th1、Th17、Th22和Th9亚群通常驱动致病性效应反应，而Th2、Treg、调节性T细胞（Tr1）和Th3亚群则介导调节反应。Tfh则在B细胞活化中发挥作用。 II型炎症相关自免疾病的发病机制 ◼2型炎症是多种过敏或特应性疾病的根本原因，包括过敏性鼻炎、哮喘、AD、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、嗜酸性食管炎（EoE）以及涉及多个器官系统的食物过敏。 ◼Th2炎症相关自免疾病的发病机制： ✓上皮细胞，免疫反应的启动者：上皮细胞作为物理屏障隔离机体与外界环境，抵御病原体及毒素侵袭。覆盖皮肤、结肠和气道的上皮细胞主动参与免疫反应，将上皮细胞损伤引起的信号传递给DC细胞、ILC细胞、iNKT细胞和Th2细胞，从而关键性地启动和指导免疫反应。上皮细胞释放的趋化因子负责招募免疫细胞并使其迁移到作用部位，而分泌的细胞因子则指导和塑造适应性免疫细胞和先天免疫细胞的反应。细胞因子TSLP、IL-25和IL-33是连接先天免疫和适应性免疫之间的关键介质。 ✓T细胞，免疫应答与病理的效应核心：T细胞是调控免疫反应的核心效应细胞。细胞因子谱决定炎症类型、调节免疫应答并塑造记忆亚群，这一机制同样适用于Th2介导的炎症。上皮损伤信号刺激DC驱动初始T细胞向Th2表型分化，后者分泌IL-4、IL-5和IL-13，驱动炎症发生与持续、组织修复及慢性炎症疾病的病理进程，包括黏液高分泌、纤维化、组织重塑、平滑肌增生和气道高反应性。 ✓IL-4/IL-13信号通路：IL-4和IL-13结构相似且共享功能受体IL-4R，IL-4主要作为调节性细胞因子，而IL-13则作为效应性细胞因子。IL-4的信号传导由I型和II型受体复合物介导，I型受体复合物的表达仅限于造血细胞，而II型受体则在造血细胞外普遍表达，只有人B细胞也表达II型受体。根据这种效应功能，IL-13负责上皮屏障功能障碍、哮喘中的杯状细胞化生、上皮增生、纤维化和平滑肌细胞增生。IL-13的信号传导进一步受到巨噬细胞中IL-13Rα2表达的调节。IL-4和IL-13与TNF-α协同作用，诱导IL-13Rα2的表达，IL-13Rα2随后被IL-13激活，从而促进TGF-β的分泌。 强生：12.5亿美元获得IL-4Rα/IL-31双抗NM26 ◼IL-4Rα靶向药可同时阻断IL-4与IL-13两条通路，能够显著抑制炎症性Th2细胞，以及下游的参与炎症反应的嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的活性，在各种炎症及肿瘤疾病治疗中前景广阔。首个被批准用于治疗中度至重度AD的生物制剂IL-4Rα靶向单抗度普利尤单抗2024年销售额已达141亿美元。 ◼瘙痒是AD患者最困扰的症状之一，“瘙痒-抓挠”的恶性循环会加重炎症并显著降低生活质量。AD瘙痒主要由Th2型细胞因子IL-31驱动，该因子直接刺激皮肤神经末梢、巨噬细胞及角质形成细胞。临床研究显示，靶向IL-31Rα的单克隆抗体奈莫利珠单抗可显著减轻中重度AD或结节性痒疹患者的瘙痒和炎症。因此，直接抑制IL-31可作为有力补充策略，更快、更彻底地缓解AD患者的瘙痒。 ◼NM26（ND026）是一种靶向IL-4Rα/IL-31的双抗，可同时拮抗AD炎症免疫激活核心的细胞因子通路IL-4和IL-13，以及特应性瘙痒的核心细胞因子通路IL-31。 ◼2024年5月，强生公司宣布已与NumabTherapeutics达成最终协议，将从Numab收购其全资子公司Yellow Jersey Therapeutics，以获得NM26的全球权利（除Kaken保留的亚洲部分地区权利），总交易金额约为12.5亿美元。Numab曾与Kaken Pharmaceutical合作开发该药物；Kaken拥有在包括日本在内的某些亚洲地区的商业权利，Numab则拥有包括欧洲和美国在内的世界其它地区的权利。 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 强生：IL-4Rα/IL-31双抗治疗AD II期试验因疗效不及预期提前终止 ◼2025年12月26日，强生宣布提前终止其IIb期POC研究DUPLEX-AD试验。该项多中心、随机、双盲、安慰剂和度普利尤单抗阳性对照、剂量探索研究试验旨在评估JNJ-95475939（NM26）治疗中重度AD的疗效，计划纳入240名受试者，主要终点为12周时EASI-75。一项计划中的中期分析结果未能达到预设的疗效标准，因此不符合公司为推进AD临床开发项目而设定的高标准，故提前终止该研究。JNJ-5939在该研究中耐受性良好。 ◼之前的临床前研究表明，在报告细胞系中NM26同时抑制了IL-4/IL-13和IL-31信号通路，其效力与抗IL-4Rα抗体度普利尤单抗和抗IL-31抗体BMS-981164（目前已终止）联合使用的效果相当。在人外周血单核细胞（PBMC）中，NM26抑制了IL-4诱导的CD23上调，表明其能够功能性结合FcγRII（CD32）；还能抑制健康人献血者血液样本中AD生物标志物胸腺和活化调节趋化因子（TARC）的分泌。在雄性食蟹猴中，NM26表现出良好的药代动力学特性，并在30 mg/kg的剂量下显著抑制了IL-31诱导的瘙痒，NM26治疗的猴子抓挠频率显著降低。NM26具有预期的药代动力学特性，在猴子体内的平均半衰期为7至10天。 ◼强生在自免双抗领域的其他布局：2024年5月，强生宣布已与Proteologix公司达成最终收购协议，将以8.5亿美元现金收购Proteologix，并可能包含额外的里程碑付款。强生通过此次收购获得多个临床前自免双抗资产：1）PX128是一种靶向IL-13和TSLP的双特异性抗体，目前已准备进入针对中重度AD和中重度哮喘的I期临床开发阶段。2）PX130是一种靶向IL-13和IL-22的双特异性抗体，目前正处于针对中重度AD的临床前开发阶段。这两种药物均设计为低频率给药，为患者提供更便捷的治疗方案。3）其余八个双特异性抗体项目，在多种疾病中有应用潜力。 赛诺菲：TSLP/IL-13双抗lunsekimig治疗哮喘Ib期数据积极 ◼赛诺菲的双特异性NANOBODY®分子lunsekimig可同时靶向IL-13及TSLP。TSLP作为上皮细胞分泌的警报素，触发气道对过敏原/病原体的初始炎症反应，IL-13介导下游炎症放大，导致气道高反应性、黏液分泌增加及组织重塑，双重抑制TSLP和IL-13可能产生叠加甚至协同效应。 ◼结构设计上，纳米抗体与传统抗体相比尺寸更小，穿透组织屏障能力更强，可能提升肺部靶向效率；其次，其并无Fc结构域，可以避免补体激活或吞噬细胞清除等副作用，安全性更高。 ◼一项随机、双盲、Ib期POC研究纳入36名轻度至中度哮喘患者，所有患者气道炎症标志物呼出气一氧化氮（FENO）分数升高（≥25 ppb）。患者将按2:1随机接受单剂量皮下注射400 mglunsekimig或安慰剂，主要药效学终点是第29天FeNO相对于基线的绝对变化。结果显示，lunsekimig耐受性良好，没有出现严重的治疗突发不良事件。单次给药后，FeNO从第8天到第29天显著降低，第29天患者安慰剂矫正后FENO变化达-40.9 ppb（90%CI：-55.43至-26.39；p<0.0001），大幅优于IL-13及TSLP单靶药物在非头对头试验中的表现。此外，入组患者第29天的血液2型生物标志物与基线相比显著降低，肺功能（尤其是小气道功能障碍）明显改善，在基线肺功能受损的参与者中最为明显。 lunsekimig的研发计划 ┃ ◼lunsekimig治疗高危哮喘和中重度哮喘已进入II期临床，公司预计于2026H1读出哮喘的II期研究数据。此外，lunsekimig还在进行针对COPD、AD、CRSwNP的临床试验。 资料来源：DeiterenA, et al., A proof-of-mechanism trial in asthma withlunsekimig, a bispecific NANOBODY molecule，赛诺菲官网，华创证券 康诺亚：TSLP/IL-13双抗CM512治疗ADIb期数据积极 ◼康诺亚自主研发的CM512是目前全球进度第二的TSLP/IL-13双抗。CM512在Fc引入延长半衰期的突变，有望降低患者给药频率，与进度最快的TSLP/IL-13双抗lunsekimig相比，CM512的半衰期延长；在食蟹猴药代动力学试验中，CM512半衰期较IL-4Rα单抗司普奇拜单抗显著延长。CM512启动多项临床II期试验，适应症囊括中重度AD、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、哮喘、COPD及荨麻疹。 ◼2024年7月，康诺亚与Belenos Biosciences订立许可协议，Belenos获授CM512及CM536在大中华区外的全球研究、开发、注册、生产及商业化的独家许可，并承担在许可地区的所有成本，康诺亚将收取1500万美元的首付款、高至1.7亿美元的里程碑收款以及基于销售净额的分层特许权使用费；此外，公司全资附属公司一桥香港将收取Belenos约30.01%的股权。合作达成后，Belenos由医疗专业基金OrbiMed控股，持股比例50.26%。 ◼2025年11月4日，公司发布CM512针对中重度AD患者的Ib期（CM512-100001）数据。CM512-100001的单次皮下给药阶段预设4个队列，剂量水平分别为150/450/900/1200 mg，SAD阶段