药品智能制造监管科学新工具研究

臧恒昌教授博导 国家重点研发计划首席科学家 山东大学药品监管科学研究院执行院长国家药品监督管理局药物制剂技术研究与评价重点实验室主任山东大学药学院制药工程与药事管理学教研室主任 研究背景 1 目录 研究进展 2 总结展望 3 研究背景 1 目录 研究进展 2 总结展望 3 研究背景 药品是与人类命运共存的特殊产品，其质量的发展历程伴随着人类文明的脚步 贤哲识材组方，匠人精制施技，人用传承辨症施治。制、检、监一体化，经验化、无法满足可及性 先进制造与AI赋能实现质量识别、柔性加工、远程监管，制检监同步协同，提升效率，保障安全可及 工业革命推动药品制、检、监分工完成，效率提升，商品化加剧，药害隐患频现 研究背景 智能制造：国家工信部“智能制造是指将物联网、大数据、云计算等新一代信息技术与设计、生产、管理、服务等制造活动的各个环节融合，具有信息深度自感知、智慧优化自决策、精准控制自执行等功能的先进制造过程、系统与模式的总称” 研究背景 药品智能制造=智能（信息技术+装备）+合规 人工智能、柔性、全产品周期、个性化、敏捷高效是智能制造的主要要素 研制周期缩短>30%，不良率降低>20%，能源利用率提高>10%，生产效率提高>20%，运营成本降低>20% 药物智能制造是推动药品行业高质量发展与现代化转型的关键实现路径 研究背景 研究背景 Regulatory Science(监管科学）, the science ofdevelopingnew tools（新工具）,standards（新标准）, andapproaches（新方法）to assess thesafety, efficacy, quality, and performanceof FDA-regulated products. https://www.gov.cn/xinwen/2019-05/02/content_5388253.htm 中国药品监管的科学化进程 ⚫起步阶段—药物分析技术应用(1949~1984)⚫发展阶段—药品注册标准建立(1985~2014)⚫加速阶段—监管科学理念导入(2015~2018)⚫跨越阶段—监管科学行动计划(2019~2023) 2019年启动实施中国药品监管科学行动计划,通过监管科学研究基地、重点实验室及重点项目等持续创新监管新工具、新标准、新方法，解决药品监管基础性、关键性、前沿性和战略性技术问题,以期获得中国式现代化药监科技领域重大突破。药品监管科学新工具探究成为数字化时代下药品行业向智能制造转型亟待解决的重大需求！ 玛格丽特·A·汉堡Commissionerof theU.S. Food and DrugAdministration 研究背景 ➢PAT技术 ➢FDA在2004年公布了PAT工业指南，将PAT定义为一种可以通过测定关键的质量指标和原料、生产中的物料的参数来设计、分析、控制药品生产过程，从而保证最终的产品质量的系统 常用PAT工具 研究背景 •FDA与2006年发布了CGMP工业指南•2013年美国注射剂协会发布的第60号技术报告中，均在相关章节阐述了PAT技术的重要性。 •美国药典(USP)两项主要工作：在其PAT主要分析技术手段NIRS<1119>和拉曼光谱<1120>章节中对二者作为PAT应用工具的应用范围、技术要求、仪器设备性能确认等作了详细的说明和规定。•在EP10.0最新版本中增加了目前全球唯一的专门性药典指导原则：PAT(5.25) 欧美制药工业中PAT相关指导原则概览 为了鼓励制药企业不断创新与发展，各国监管部门和组织均开展PAT技术的应用研究，在相关指南、标准或应用作了极大的努力，推动PAT技术从构思、实验室阶段逐渐向制药工业应用化发展 研究背景 灯塔工厂特点 •数据驱动•AI赋能•自动化与智能化•灵活性与定制化•跨界融合协同创新•高效绿色持续•QbD、PAT•监管合规 International Journal of Pharmaceutics,602, (1) 2021, 120554 研究背景 QbD理念 QbD六大核心要素 ICH Q8提出“质量源于设计”（QbD），以预先定义的产品目标作为研发的起点，基于科学和风险管理的方法，加强对产品和过程的理解以及过程控制，通过合理的实验设计（DOE），研究产品质量属性与原料质量属性和过程参数之间的关系 ⚫目标产品质量概况（QTPP）：定义药品的安全性和有效性目标，如剂型、纯度、稳定性等。 ⚫关键质量属性（CQAs）：直接影响疗效的质量指标（如含量、杂质、溶出度）。⚫关键物料属性（CMA）与工艺参数（CPPs）：影响CQA的原材料特性（如粒径）和工艺条件（如温度、pH）。⚫设计空间：通过实验设计确定的多变量参数组合范围，保证质量稳定。⚫控制策略：基于设计空间制定工艺控制计划（如PAT实时监测）。⚫持续改进：通过生产数据优化工艺，适应变更需求。 研究背景 实时放行检测（Real Time Release Testing，RTRT）是指通过测量工艺参数和物料属性来评价和保证中间产品与成品质量的能力。一种根据生产过程中收集的信息，通过产品知识以及对过程的理解和控制，保证产品达到预期质量的放行系统（ICHQ8（R2）） ✓相对于传统的在生产周期终端针对样本进行的放行检测，实时放行检测可以通过在生产过程中产生更多数据来改善工艺控制 研究背景 1 目录 研究进展 2 总结展望 3 研究进展 研究工作 基于QbD理念、PAT技术及监管科学面临的重大需求，开展了数字化时代药品监管科学新工具探索研究，主要包括：共性技术、智能装备、监管科学，为数字化时代下药品行业高质量发展提供提供科学依据与技术支撑 监管科学 共性技术 智能装备 生产质量分析智能过程分析智能控制技术 课程体系建设标准体系研究法规政策研究 实现药品生产的高效、柔性、智能、绿色，提升产品质量及可控性 研究进展——共性技术 中药提取过程——聚焦水光谱，突破强背景吸收下NIR灵敏度低的瓶颈 研究进展——共性技术 中成药——小儿消积止咳口服液制剂质量快检技术 理论成果：应用红外光谱中的O-H伸缩振动评估中药口服液体制剂中水 的 状 态，在3400 cm-1、3200cm-1和3050 cm-1处发现了三个特征吸收峰，这是由不同氢键强度的结合水引起的。对12个批次的口服液样品进行了研究，显示所有批次三个峰的重现性都很好 分出指纹区和高波数水的伸缩振动带将连续小波变换应用于红外光谱，从中获取更多信息 低波数区域（2000-800cm−1）高波数区域（4000–2600 cm−1） 通 过 基 于 二 阶 导数 的 高 斯 拟 合，分 出 位 于3400cm−1,3200cm−1and3050cm−1的 三 个 峰，将 其 归 属 为弱（WHB）、中（mSHB）、强（vSHB）三种氢键强度的结合水 学术价值：通过探讨温度对口服液中水的结构的影响，发现利用裂峰拟合方法能够表征中药口服液中结合水种类随温度的变化，深入了解样品的结构变化，建立了基于温控近红外的口服制剂质量快检技术，为复杂样品的红外光谱指纹定性分析提供了可能 考察温度变化对三个拟合峰峰位、峰值的影响 研究进展——共性技术 中药提取过程——近红外光谱在红花连续逆流提取工艺中的应用研究 ➢选取PLSR、SVR、Lasso、RR和GPR作为基础模型，ELM作为元模型，探讨不同基础模型数量及组合对建模精度的影响 ➢在连续逆流提取工艺中，便携式NIR光谱仪结合堆栈建模方法，可实现目标组分含量的快速准确预测 Microchemical Journal 214 (2025) 114056 研究进展——共性技术 中成药——AI驱动的血府逐瘀口服液活性成分发现及无损质量控制 研究进展——共性技术 化药连续制造生产过程中的过程分析技术应用 盐酸二甲双胍片连续制造平台药物颗粒的水分含量放行标准值为1.3%，放行控制上下限值为±0.3% 盐酸二甲双胍片连续制造平台运行的智能控制系统：通过数据传输功能，获取水分含量实时监测PLSR定量校正模型的实时监测数据，自动调整加湿系统的蠕动泵转速，实现药物颗粒的实时放行 实时评价与放行的探索 发酵生产全过程多参数实时预测 通过采用差谱算法，利用NIR实现了发酵过程的单检测器对生物量、甘油和甲醇含量多参数的实时分析,可以准确控制启动子甲醇的含量和选择诱导时间。 研究进展——共性技术 色氨酸发酵过程多元统计控制方法的建立与应用 基于多源传感的色氨酸发酵过程智能检测装置的整体开发框架 Unpublished work Lian et al,2024 研究进展——共性技术 色氨酸发酵过程多元统计控制方法的建立与应用 色氨酸发酵过程各物理参量变化趋势分析及近红外模型的建立 ➢发酵前期(0-15h)，菌体大量繁殖，需氧量不断增加，DO迅速下降，出现低峰；OD600nm在此时出现高峰；➢产物合成期(15-30h)，需氧量有所减少，DO水平相对稳定；产物开始合成并逐渐累积；➢发酵后期(30-36h),菌体衰老，呼吸强度减弱，DO上升。 Unpublished work Lian et al,2024 研究进展——共性技术 色氨酸发酵过程多元统计控制方法的建立与应用 基于不同数据融合策略的色氨酸发酵过程多元统计控制方法的建立 研究进展——智能装备 基于过程分析技术的中药智能提取分析与控制技术装备 发明首套多通道、多功能在线检测流通池和NIR在线检测装备，兼具温度检测补偿、实时取样、除泡和去固形物的预处理功能，确保了在线检测数据的准确性 解决了中药提取过程在线检测精确度低，实现了中药提取过程关键质量属性实时动态监测与控制 Engineering Applications of Artificial Intelligence126 (2023) 106684 案例分享—过程控制准确 案例分享—过程控制准确 质量标志物“HUD”系统的建立 学术价值：通过与课题一质量标志物发现的系统性融合，结合中药提取过程质量标志物的可测性，选择了7种关键质量标志物作为小儿消积止咳口服液提取过程的关键质量属性，在兼顾以煎煮时间和性状等为判断依据的生产模式下，实现了基于HUD的新型生产模式。该技术实现了实验室-中试-生产的中药提取过程药液成分的在线检测的技术转移，为中药生产实现实时规范控制提供了数据支撑，改进了生产工艺，提高了生产效率和产品质量。 研究成果：相关成果发表SCI论文1篇，授权专利1项：一种中药提取在线检测系统及方法（ZL202023277442.0）。 应用推广：将在线分析系统推广到沃华医药心可舒、脑血疏等大品种的提取过程之中，有效地提升了提取产品质量的一致性。 ((a)辛弗林, (b)槟榔碱, (c)绿原酸, (d)连翘酯苷A, (e)柚皮苷, (f)橙皮苷, (g)新橙皮苷) 研究进展——智能装备 基于过程分析技术的中药智能提取分析与控制技术装备 针对在线采集数据干扰多，维度高等难题，提出了CALF算法，建立了中药关键质量属性与关键工艺参数的关联模型 示范应用于小儿消积止咳口服液，验证了温度、压力、液位、蒸汽流量等关键工艺参数的特征重要性，表明该模型匹配度高，预测能力和检测效果显著提升 研究进展——智能装备 基于PLS-DMC的流化床智能化生产控制技术装备 在中药制粒干燥研究方面，以近红外光谱过程分析技术为核心，开发了基于PLS-DMC的控制策 略，集成 创制了基于PLS-DMC控制的流化床智能化生产装备 示范应用于颈痛颗粒等产品的流化床制粒过程，实现了颗粒水分的在线分析与控制 研究进展——智能装备 研究进展——智能装备 基于过程分析技术的包衣过程在线分析控制技