降糖减重明星药—GLP-1产业现状与未来发展

摩熵咨询2024年2月 目录 12345GLP-1药物发展趋势GLP-1药物市场规模和空间GLP-1药物产业链分析GLP-1药物作用机制和发展历程GLP-1药物研发竞争格局 作用机制及发展历程 GLP-1受体分布广泛，GLP-1RA多种机制共同作用 ⚫1985年，由31个氨基酸组成的肽链，天然的GLP-1首次被发现，但半衰期很短，约2分钟，分泌入血后容易被DPP-4酶降解，开发GLP-1受体激动剂需要首先解决半衰期短的问题。 ⚫胰高血糖素样肽-1（Glucagonlikepeptide-1,GLP-1）：一种由肠道L细胞分泌的激素，能以葡萄糖浓度依赖性的方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，其受体（GLP-1R）广泛分布于中枢神经系统、心血管系统、肌肉、胃肠道等多个器官和组织。 2005年首款短效GLP-1RA艾塞那肽（阿斯利康）获FDA批准上市，半衰期约3小时，需要一天两次皮下注射。2009年首款长效GLP-1 RA利拉鲁肽（诺和诺德）上市，为一日一次皮下注射。2014年和2017年一周一次注射的度拉糖肽（礼来）和司美格鲁肽（诺和诺德）相继获批上市。2022年双靶点GLP-1/GIP替尔泊肽（礼来）获批上市，拉开双靶点的序幕。 ⚫GLP-1的受体激动剂（GLP-1RA）通过多种降糖机制稳定血糖，降低体重。如作用于胃部，通过抑制胃肠道蠕动，延缓胃排空；作用于中枢神经系统（特别是下丘脑），增加饱腹感，抑制食欲；作用于肝脏，抑制肝糖输出；促进胰岛素刺激外周组织对葡萄糖的摄取（增加胰岛素敏感性）等。 •定义肠促胰素，为GLP-1的发现奠定理论基础 •发现GLP-1，有望改变糖尿病药物市场格局 •双靶点GLP-1/GIP替尔泊肽用于2型糖尿病和减重相继在2022年和2023年上市 GLP-1药物发展趋势一——长效化 ⚫长效化GLP-1药物凭借更好的患者依从性，销售取得巨大的成功，度拉 糖 肽 和 司 美 格 鲁 肽2022年全球销售额分别达 到 了74.4亿 美 元 和93.42亿 美 元（不 含 口服）。 ⚫常见的GLP-1RA长效化改造方式包括化学结构修饰、改变制剂途径和给药装置等。 ⚫化学结构修饰常见的途径有：1）通过对酶切位点进行定点修饰，以减少DPP-4的快速降解；2）通过与白蛋白、抗体或聚乙二醇（PEG）等聚合物结合，增加药物相对分子质量，减少肾脏快速滤过；3）通过与脂肪酸偶联，增加对白蛋白的亲和力，以延长药物作用时间。 GLP-1药物发展趋势二——口服 ⚫目前大多数的GLP-1RA均为注射给药，诺和诺德的口服司美格鲁肽Rybelsus为首个且唯一上市的口服GLP-1RA，但服用要求严格、繁琐。尚无非肽类口服小分子GLP-1RA获批上市，进度最快的为礼来和中外制药合作研发的Orforglipron为小分子口服GLP-1RA药物，目前在临床III期阶段。 GLP-1药物发展趋势三——多靶点协同 ⚫葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）、成纤维细胞生长因子21受体（FG21R）等靶点在血糖平衡调节、脂肪代谢、食物摄入等过程中能与GLP-1发挥协同作用，提高药物疗效，替尔泊肽作同类上市产品中首个双靶点激动剂(GIP/GLP-1)肥胖治疗药物，临床数据显示，其减重效果优于司美格鲁肽。 全球GLP-1RA市场规模已突破200亿美元，糖尿病领域市占率第一 ⚫全球糖尿病领域GLP-1RA市场份额已达39%，超胰岛素。根据诺和诺德公司财报，2018-2022年SGLT-2i及GLP-1RA市场规模分别保持33%、29%的CAGR，DPP-4i、胰岛素市场规模下降。截至2023年5月，尽管GLP-1类药物处方量渗透率仅5.5%（注射剂5%、口服0.5%），但糖尿病药物市占率已达39%（注射剂36%、口服3%），超过胰岛素成为全球第一大糖尿病治疗药物类型。 ⚫2022年全球GLP-1RA市场规模已突破200亿美元，2031年有望超1500亿美元。根据诺和诺德公司财报，2022Q2-2023Q1全球降糖类药物市场规模约合591亿美元，GLP-1类销售额约235.5亿美元，占全球市场份额约39.8%。据经济学人报道，预计2031年全球GLP-1类药物整体销售规模有望达1650亿美元规模，其中美国市场规模预计将达近1000亿美元。 全球GLP-1类药物销售规模预测（单位：十亿美元） 全球GLP-1RA药物诺和诺德、礼来各占半壁江山，目前仍在高速增长 ⚫目前GLP-1RA药物呈现诺和诺德、礼来各占半壁江山。诺和诺德的利拉鲁肽和司美格鲁肽形成了很好梯队，利拉在2018年销售额达到峰值后司美上市，销售额一路高歌猛进。礼来的度拉糖肽2014年上市，具有一定的先发优势，直到2022年销售额才被司美超越，此时双靶点替尔泊肽已获批上市，实力不容小觑。 ⚫利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽、替尔泊肽这四款主流GLP-1RA药物2022年销售额达到了218.82亿美元(yoy+37%)，其中减肥药适应症销售额占比为11%。 国内GLP-1市场处于导入期，国际制药巨头占据90%以上市场份额 ⚫国内GLP-1仍处于市场导入期，根据PBD样本医院放大版销售数据，2018年我国GLP-1市场规模约为6.8亿元，2022年高速增长至约60.5亿元，复合增速达70.5%。竞争格局来看诺和诺德和礼来等国际制药巨头占据90%以上的市场份额，国产产品少且销售额不佳，药融云2022年GLP-1全国医院销售（全终端）数据显示诺和诺德占据70.8%的市场份额，礼来占据22.5%的市场份额。根据诺和诺德公告，2023年前三季度Ozempic在中国地区实现收入38.13亿丹麦克朗（约合40.03亿人民币）同比增长160%。 国内GLP-1市场规模2030年有望突破330亿元 ⚫国 内GLP-1市 场正在快速扩容。主要适应症为超重/肥胖和2型糖尿病，一类新药，改良药和类似药齐发力。 ⚫我们通过测算，2030年 超 重/肥胖适应症的市场规 模 有 望 达 到173亿元，2型糖尿病市场规模有望 达 到155亿 元。NASH，阿 尔 兹海默症和帕金森等适应症多数还在临床早期阶段，预计2030起逐步贡献收入。 全球GLP-1适应症以2型糖尿病和肥胖为主，有潜力治疗NASH、阿尔兹海默等难治性疾病 ⚫从全球GLP-1研发适应症布局来看，2型糖尿病和 肥 胖 占 大 头，且 已 经 进 入 收 获 期。其 次 是NASH，进度最快的已进入临床III期，分别是诺和诺德的司美格鲁肽（皮下注射）和利拉鲁肽。针对阿尔兹海默症司美格鲁肽（皮下注射和口服）已进入临床III期。 ⚫全球GLP-1研发仍以1类新药为主，占比73%，改良新药和类似药分别占比14%和13%。 国内GLP-1临床布局跨国制药巨头领先，国内企业快速跟进 各公司在国内GLP-1药物研发数量排名（包含临床前至获批上市的所有创新药、改良新药、类似药项目） ⚫国内GLP-1临床管线数量排名前三的仍为诺和诺德、礼来和阿斯利康国际制药巨头。 ⚫国内企业以跟随创新为主： ➢华东医药已布局利拉鲁肽类似药，司 美 格 鲁 肽 类 似 药 以 及GLP-1、GLP-1/GIP、GLP-1/GCGR/FGF21等1类新药。 ➢恒瑞布局了GLP-1、GLP-1/GIP、GLP-1/INSR等靶点的1类新药，大多处于临床II期。 ➢礼 来/信 达 生 物 合 作 研 发 的GLP-1/GCGR双靶点创新药用于2型糖尿病和减重均已处于临床III期，II期临床数据优异。 国内企业GLP-1新药（包含lisence-in）在2型糖尿病适应症的研发竞争格局 国内糖尿病领域GLP-1市场份额仍较低，在研产品临床数据优异 ⚫2020年中国糖尿病细分市场中，胰岛素及其类似物仍然占据45%的市场份额，双胍类占比13%，α-糖苷酶抑制剂占比12%，GLP-1仅占2.6%，随着越来越多的GLP-1RA产品的上市，国内GLP-1RA药品的渗透率将逐步提升。 国内目前进度最快的三款产品玛仕度肽、维派那肽、Ecnoglutide的临床数据相比进口产品司美格鲁肽和替尔泊肽毫不逊色，特别是先为达/凯因科技的Ecnoglutide，使用24周后，1.2mg组患者HbA1c变化百分比为-28.59%，超越了礼来的替尔泊肽。 FDA仅有7款，国内仅有2款减重药获批，替尔泊肽和玛仕度肽减重临床数据亮眼 ⚫目前FDA只批准了替尔泊肽、司美格鲁肽，利拉鲁肽，奥利司他，芬特明-托吡酯，氯卡色林，安非他酮-纳曲酮7款肥胖长期治疗药物，国内仅有奥利司他仿制药和贝那鲁肽（仁会生物）获得NMPA批准上市，奥利司他存在可能引起严重肝损伤的风险，贝那鲁肽需要每日三次用药。 ⚫目前国内进度最快司美格鲁肽和替尔泊肽均有望在2024年获批上市，玛仕度肽和Ecnoglutide已进入III期临床阶段。从公布的临床数据来看，替尔泊肽（15mg组III期临床）和玛仕度肽（9mg组II期临床）双靶点制剂减重疗效优异，体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的差值分别达到了19.9%和18.6%，超越目前热门的司美格鲁肽。 国内企业GLP-1新药（包含lisence-in）在减重适应症的研发竞争格局 ⚫目前减重适应症国产新药仅有贝那鲁肽获批上市，但一天三次的皮下注射频率会严重限制该药的推广，处于临床III期的有3款产品，玛仕度肽为信达医药从礼来引进的产品。II期临床的有6款，多数处于临床I期。 国内利拉鲁肽和司美格鲁肽改良药/类似药扎堆，竞争激烈 ⚫随着利拉鲁肽和司美格鲁肽在中国和全球的畅销，且利拉鲁肽化合物专利在国内于2017年8月到期，晶体专利于2022年到期，司美格鲁肽在中国的专利于2026到期。国内多家企业布局利拉鲁肽和司美格鲁肽的类似药，针对利拉鲁肽类似药或改良药，进度最快的中美华东已于2023年7月获批上市。通化东宝和翰宇药业两家正在上市申请中，6家产品处于临床III期。针对司美格鲁肽类似药或改良药，已有7家产品处于临床III期。 GLP-1上中下游产业链将受益于司美格鲁肽、替尔泊肽等大品种的快速放量 ⚫GLP-1产业链包括上游的原材料和设备以及原料药，中游的CDMO服务商以及下游的药物研发企业和注射笔等给药装置研发厂商。多肽药物分子大小介于小分子和大分子之间，大规模生产仍存在较高的壁垒，生产成本较高。目前全球司美格鲁肽等主流产品供不应求，给原料药供应商和CDMO提供了大量的机会。 GLP-1下游药物研发企业 注射笔等给药装置厂商迈得医疗：胰岛素针/注射器成套设备 翰尔西：研究和开发国内胰岛素、GLP-1、生长素等使用卡式瓶包装的生物制剂的笔式注射器，是目前国内唯一原研笔生产商 美好医疗、甘李药业、长春高新和通化东宝等