优化帕金森病治疗药物的临床前研究

帕特里克·A·豪森，博士安图卡公司首席创新官 内容设计高质量的药物临床前资料包3选择合适的帕金森病动物模型6治疗阶段8指示9作用机制9治疗类型10药代动力学和生物分布10端点11与Atuka合作12 优化帕金森病治疗性临床前研究在设计一个临床前方案，以准确评估一种新疗法的药理学和疗效，从而在进入昂贵且耗时的临床试验之前，需要谨慎的计划、专业知识和理解。没有两种疗法是相同的，并且从候选药物中产生证据体系以提供进行临床试验的充分理由的途径也因候选药物而异。一个可靠、高性能-临床前质量包旨在评估新疗法的潜在益处，并在进入昂贵且耗时临床试验之前最小化转化风险。然而，正是在这种疗效评估中，太多的临床前研究做得不够充分。通常，很清楚药物在治疗疾病方面有些潜在价值，但不一定清楚如何实现这种价值。而美国食品药品监督管理局（FDA）在评估一种治疗药物进入临床试验的批准时，主要基于安全、毒理学和CMC参数，但其在临床试验用新药（IND）申请中较少强调该治疗方法潜在的临床获益。这意味着，确保临床前疗效数据包提供高质量数据以支持II期临床试验的设计方案，是开发该治疗药物公司的责任。编译临床前有效性资料包的过程通常涉及临床前有效性试验的进行计算机模拟（例如，生物系统的计算机模拟）体外(e.g., in这份文件是关于我们Atuka公司使用流程的指南，旨在帮助我们的合作者设计临床前有效性资料包中最具影响力和最稳健的研究。虽然不可能涵盖所有情况，因为每种疗法都是独特的，但涵盖了大多数疗法中常见的问题。在为帕金森病开发新疗法时，临床前模型的选用可以决定或破坏通往临床成功的道路。 atuka.com atuka.com孤立细胞或生物分子），或体内（例如，在整体、活着、动物）。临床前疗效评价旨在建立证据，支持或否定将潜在治疗药物推进到临床开发。一个设计良好的临床前研究将为II期临床研究的设计提供信息，降低其风险，以便复制临床前有效性结果的可能性最大化。然而，临床前研究中使用的程序和终点有时无法在实际中纳入临床试验中，在这些情况下，理解临床研究中可以执行的限制并使用这些信息反过来指导关键临床前有效性研究的设计至关重要。这种为II期临床试验设计提供信息或受II期临床试验设计信息指导的临床前有效性研究通常被称为“转化研究”。在Atuka，像学术实验室和合同研究组织（CRO）的标准一样，我们使用神经系统疾病动物模型来帮助生成临床前有效性组合。该过程始于提供潜在治疗方法的已知信息，以就哪些研究将有助于定义和降低未来II期研究的风险提供建议。然后，我们使用我们的体内帕金森病的动物模型用于评估潜在的治疗药物，并生成为临床开发方案提供信息的数据。研究范围可以一个计划不周和执行不佳的临床前方案会导致将临床前疗效转化为临床效益的结果次优。这进而可能需要开展额外的临床前研究以弥补知识空白，从而延迟临床开发并产生额外成本，或是在高风险的转化情况下开始临床开发。通过在早期阶段精心规划一个考虑潜在临床开发计划的临床前疗效项目，可以避免这些成本和延误。 atuka.com作用机制>无论是疾病修饰性还是症状改善性；>正在开发的指示；>无论方法是小型分子、生物制剂还是器械，>和；无论研究是探索性还是关键性，>我们多年使用这些模型 — 在评估超过300种潜在帕金森病疗法方面，其中超过30种已进入临床试验阶段 — 使我们深入理解了每种疗法的优势和局限性。没有两种疗法是相同的，支持启动和指导II期临床试验证据的生成途径因候选药物而异。我们与合作伙伴合作，满足他们的即时需求，并将研究置于最大化其疗法转化潜力的整体工作中进行背景化。我们定期与组织外部的顶尖临床医生和监管专家合作，特别是在疾病修饰领域，以完善我们的转化研究设计和解释，以优化我们的数据价值。使我们能够最佳地利用我们在这一领域的经验，并提供我们能提供的最佳建议。从探索性（试点）研究开始，这些研究旨在提供高质量的数据，以便设计正式的有效性研究，直到关键性、转化性研究，这些研究旨在模拟II期临床试验的有效性研究。获取正确的科研计划，并最大化我们的经验价值，意味着与我们的合作者紧密合作，直到我们对他们的治疗有一个全面的了解。理解治疗方面的众多因素，例如： 优化帕金森病治疗性临床前研究选择合适的帕金森病动物模型患上帕金森病的人通常初期症状较轻。随着疾病进展，这些症状会变得更严重，并且个体很可能还会出现其他症状。虽然这种情况正在改变，但目前对帕金森病进行临床诊断。这意味着被诊断出患有该病的人已经存在运动功能障碍。然而，他们所出现的其他症状的范围会在个体之间有所不同。鉴于帕金森病患者的症状复杂性，并且其会随时间演变，因此没有“完美”的动物模型是不令人惊讶的。相反，在不同物种中已经开发了一系列模型，这些模型复现了其一个或多个方面。常用的模型类型有： atuka.com atuka.comα-突触核蛋白模型。有三个主要>α-突触核蛋白模型类型：基于AAV的模型、基于PFF的模型和遗传模型。这些模型通过α-突触核蛋白的过表达驱动病理过程，随着时间的推移会导致突触核蛋白病的形成。这些模型可以结合使用，例如将α-突触核蛋白引入转基因模型，以产生具有更显著特征的模型，如更侵袭性的突触核蛋白病理。这些模型通常用于评估疾病调节疗法（即旨在减缓、停止或逆转疾病进展的治疗方法）。它们也用于在动物系统中研究帕金森病的病理机制。历史上，许多此类模型会产生运动障碍，这些障碍被视为帕金森病期间出现的运动障碍的相关指标。最近，人们开发了更多模型，试图复制该疾病的进行性特点，并模拟其非运动方面。选择用于评估潜在治疗方法的帕金森病动物模型取决于许多因素，只有综合考虑这些因素才能做出适当的选择。以下讨论了评估许多潜在治疗方法时的一些更重要的因素。然而，这些因素应仅被视为起点，而非详尽无遗的列表。非α突触核蛋白遗传模型。许多>已经生成了基于已知的遗传突变（这些突变在人类中会导致帕金森病的发展）的动物模型。靶向PARKIN、PINK1、DJ-1和LRRK2的模型是调节靶点（除α-突触核蛋白外）而产生的遗传模型示例。这些模型用于更好地理解突变与帕金森病发展之间的通路，尽管它们也用于评估针对这些特定遗传突变所诱导的功能障碍而设计的治疗药物。基于毒素的模型。神经毒素，如6-OHDA，>mptp和鱼藤酮已被用于在啮齿动物和灵长类中建立帕金森病模型。许多基于神经毒素的模型存在，并且通常用于产生黑质中多巴胺能神经元的显著损失以及行为障碍。尽管这些模型可以用多种方式使用，但它们通常用于评估对症治疗。 治疗阶段许多合作者在他们已经拥有丰富的临床前有效性数据时才会来与我们接触。在这些情况下，合作者通常希望进行一项关键性研究作为进入临床研究的筛选研究。这类研究通常包括可转化为临床的终点，例如血液或脑脊液生物标志物、影像学终点，或使用从临床使用的量表回译来的评分量表。这些研究通常会评估雄性和雌性动物的治疗效果，并且是随机和盲法的，并且完全符合我们在阿图卡（Atuka）使用的质量管理体系《EQIPD》（《EQIPD》中详细阐述的知识生成要求）。其他合作伙伴在治疗开发更早的阶段就接触，可能只有体外数据。我们与这些合作伙伴合作，了解他们的具体需求并且设计一个解决这些问题的工作方案。这可能涉及研究治疗药物的作用机制，确定实现靶点结合的剂量，以及开发定制的模型来评估其化合物。此类研究通常比关键性研究更具探索性，可能使用多个模型，可能只使用单一性别，并且可能包括大量的事后数据分析。尽管这些研究具有探索性，但仍需按照EQIPD的质量要求进行，以确保生成的数据具有稳健性、可靠性、无错误，并能生成有助于关键性研究设计的数据。 atuka.com 作用机制指示虽然治疗靶点对于模型开发至关重要，但这并非唯一考虑因素。了解疗法广泛的机制作用也有助于模型选择。如果-突触核蛋白α抗体正在开发以阻止致病-突触核蛋白的传播，因此需要在-突触核蛋白模型中对其进行评估。αα扩散而不是，例如，基于毒素的帕金森病模型，或不受-synuclein驱动的、不扩散的模型。α在可能的情况下，也要考虑治疗靶点分子或参与的具体通路。关键问题可能包括：仔细考虑药物作用机制的所有已知信息，以及它调节的靶点或通路，使我们能够就最合适的模型提供最佳建议。显然，正在开发的治疗的适应症是决定最合适的动物模型的重要因素。在帕金森病中存在多种治疗途径，如疾病修正治疗、运动障碍症状治疗、非运动症状症状治疗以及减轻运动并发症的途径（例如，L-DOPA节省治疗和预防L-DOPA诱导的异动症的治疗）。适应症的选择对最合适的模型有重大影响。例如，如果评估一种通过靶向α突触核蛋白起作用的化合物，那么这需要在病理由α突触核蛋白驱动的模型中进行评估，而不是基于毒素的模型。同样，如果评估一种潜在的症状治疗来治疗L-DOPA诱导的异动症，那么需要一个能密切复制L-DOPA诱导的异动症症状的模型，理想情况下是MPTP损伤的非人灵长类动物，慢性接受L-DOPA治疗。 atuka.com分子靶点在啮齿动物体内存在，还是仅存在于非->人类灵长类动物？动物模型中靶点或通路是否被调节>以类似于帕金森病患者中调节的方式吗？如果一种疗法针对免疫系统，是否需要>使用拟人化小鼠或非人灵长类动物来评估模型？ 治疗类型药代动力学和生物分布基因治疗的生物分布类似于小分子药物的药代动力学研究。我们的手术技术能够使在啮齿动物中提供感兴趣区域的基因治疗全覆盖。非人灵长类动物中基因治疗的生物分布更具挑战性，主要由于脑部及感兴趣区域体积较大；然而这些问题可以通过初步研究来确定完全覆盖感兴趣脑区的所需注射次数来克服。此外，大量灵长类动物大脑使得生物/基因治疗治疗发展的其他方面得以考虑，例如在感兴趣区域内以及在整个动物体内的生物分布。对于脑机接口等医疗器械，由于其能够被训练以执行复杂的认知任务，灵长类动物通常是首选物种。正在开发的治疗方法类型也可能影响模型的选用。对于小分子药物，存在一条明确理解的开发途径，并且已经使用小鼠、大鼠和非人灵长类动物模型来生成临床前疗效数据，以支持其进入临床开发。然而，生物制剂的开发，尤其是基因治疗，理解得不够深入，对于那些具有引发免疫反应潜力的产品，使用非人灵长类动物模型可能需要。我们合作的许多合作伙伴已经了解了他们治疗药物的药代动力学和生物分布。在这种情况下，一个小型的药代动力学研究，通常结合到主要疗效研究中，可能就是所需要的全部，以确保Atuka产生的数据可以与现有数据建立联系。然而，在其他情况下，合作伙伴没有现有的药代动力学数据，或数据所属物种与最适合的帕金森病模型不同。如果合作伙伴的药代动力学数据不足，我们会与他们合作，以确保药物在作用部位的含量足够高，以产生靶向结合。我们可以通过多种途径给予测试物质，以便即使是药代动力学特征不佳的化合物也可以在疗效研究中进行评估。 atuka.com 端点一项研究的终点在很大程度上取决于所进行的研究类型。例如，在一项研究症状疗法的试验中，纳入用于评估多巴胺能神经元神经退化的终点几乎没有价值。我们拥有各种经过验证的终点，范围从从临床评分量表反向翻译而来的评分量表（仅限于非人灵长类研究）到靶点结合标志物（例如，蛋白表达水平）。除了现有的检测方法，我们还会根据合作伙伴的需求，常规性地开发和验证新的终点检测方法。此外，在可能的情况下，我们鼓励纳入与II期临床研究设计直接相关的终点，例如影像学终点、猴帕金森评定量表、药物效应的血脑脊液生物标志物，以及CANTAB（认知）。对于研究性研究，我们可以使用一个主要终点来筛选其他终点。例如，如果试验项目对纹状体多巴胺水平显示出有益作用，那么我们将进一步评估多巴胺能功能的其他终点，如多巴胺转运蛋白水平和多巴胺能神经元的数量。这种方法有助于控制成本，并为我们的合作伙伴提供最大的灵活性。 atuka.com 与Atuka合作对疾病有详细的知识；>世界领先的帕金森病动物模型；>对治疗的深入理解>开发，确保在整个过程中考虑翻译方面，以及；一个旨在最小化偏差的质量管理体系>和生成数据中的错误标准CRO