人工智能药物警戒：从反应性报告到预测性风险

奥蕾莉亚·博尔代斯全球总部安全操作布莱恩·考尔巴克全球总部技术解决方案——安全与物流刘轩全球主管AI实验室Kausik Maiti执行董事安全医学科学山贾尼·维亚斯总裁安全与物流；印度国家负责人 药物警戒（PV）正进入一个新时代，将安全行为从当今的被动报告转变为预测性风险评估。这种转变将由前所未有的海量真实世界健康数据和人工智能（AI）及预测分析驱动。在本文中，我们讨论了当前的、近期的和未来的AI应用，并以Parexel的Emerging AI解决方案为例，展示其在药物警戒实践中的效率提升和洞察力进步。 3眼前的挑战是设计能够随着安全数据量的增长而扩展的AI系统，同时提升安全监督这一高风险、高责任工作的质量表现。这项任务的规模——以及其对药物警戒团队在生成、解释和监控不良事件报告方面的要求——正在呈指数级扩张。药物警戒（PV）—可以说是药物研发流程中最费力的任务之一—是人工智能技术的理想工作场所。人工智能实施的第一波正在增加自动化并简化不良事件病例处理和报告的工作流程。日益复杂的人工智能工具也承诺通过基于日益增多真实世界数据的安全性信号检测，从而提高患者安全。随着预测分析技术的整合，人工智能驱动系统的未来将用于预测不良药物事件带来的风险—最初针对特定人群，最终针对个体患者。Parexel药物警戒专家憧憬一个未来，其中安全性数据可用于支持药物研发候选者的选择、临床试验的设计以及个性化医学的实践。 4拓展数据源从2010-2024年，FDA的不良事件报告系统（FAERS）收到：挑战：数据洪流诅咒与祝福AE来源和监测人群的增长——以及多样化的语言和监管报告格式——已将药品警戒推向一项令人筋疲力尽的全球使命。虽然需要收集和处理的数据量巨大，但信息的洪流也带来了新的理解层面——关于真实世界使用中的治疗效果，关于特定人群的效果，以及最终关于个体患者的可能效果。管理并挖掘日益增长的数据量的能力，得到了由人工智能辅助的自动化流程的支持。在过去的十年中，随着对电子健康记录（EHR）、保险理赔数据库、患者和疾病登记册以及社交媒体的访问，数据源发生了爆炸式增长。与此同时，全球营销将产品使用从北美、欧洲和亚太地区的成熟市场扩展到南美、非洲、印度和亚洲的新兴全球市场。各国监管机构在报告要求方面正变得更加严格，并且更加专注于使要求与不断发展的安全监测方法保持一致。从临床试验扩展到实际应用中，安全数据库捕获了药物整个生命周期的不良事件（AE）病例报告。传统的AE来源数据重点关注患者和医疗专业人员的自发报告，以及临床试验的征集报告和已发表的医学文献。日益增长的数据来源和安全意识正导致不良事件报告数量大幅增加。2010年，美国食品药品监督管理局的不良事件报告系统（FAERS）仅收到超过672,640例不良事件报告；2020年，总数超过220万；2024年，数量激增至超过2000万。1 2024:2000多万不良事件报告 2020：2.2百万不良事件报告 2010:672,640不良事件报告 5生成式人工智能和自然语言处理在地平线上：大型语言模型 (LLM)进化的人工智能解决方案人工智能步入成熟期：生成式人工智能与自然语言处理大型语言模型是下一代自然语言处理工具，可以在大量数据上进行训练以专注于理解和生成人类语言。这些先进工具执行更复杂的数据分析来生成文本、提供翻译和回答问题。21世纪初开始探索利用人工智能减少劳动、提高关键光伏任务（如信号检测）的速度。如今，信号检测是一个半自动化过程。2022年的一项综述确定了66篇文章，这些文章于2015年1月至2021年7月期间发表，其中包含有关在药物警戒中应用人工智能的信息。文章主要关注使用机器学习来识别不良事件；过程安全报告；提取药物相互作用；识别高药物毒性风险的群体；以及预测副作用。4一项2018年的试点研究证实了利用人工智能简化案件处理流程的可行性，这是PV最耗费资源的任务。5超过50年来，PV一直依赖自发报告系统（SRS），例如FDA的FAERS、WHO的VigiBase以及EMA的EudraVigilance。这些系统是信号检测、因果评估和标准化MeDRA编码的主要手段。虽然SRS系统能有效识别出现和意外的安全问题，但它们存在两个关键局限性。它们严重依赖自发报告，这是一种被动的方法，导致报告不足；据估计，90%的不良事件（AEs）未被报告。2,3而且它们并非设计用来管理那些预计将成为 AE 报告主要来源的非结构化数据。生成式人工智能是一种机器学习技术，它根据经过训练以识别模式、构建分类和进行预测的算法来生成新内容。系统可以被训练以识别药物名称、不良事件或潜在的病人指定。自然语言处理系统分析文本和语音数据中的自然语言。这些模型用于提供翻译、摘要、命名实体识别和文本预测（例如预测句子中的下一个单词），以及情感分析（确定文本的情感基调是正面、负面还是中性）。随着药物开发者攀登人工智能学习曲线，药物警戒是一个理想的试验场。药物警戒案例处理和报告是一个严格、劳动密集型的流程，从不良事件案例接收开始；通过质量控制程序来评估因果性、严重性和预期性；最终以案例报告撰写和监管提交告终。这些定义明确的药物警戒流程为自动化任务、提高速度和质量以及降低成本提供了机会。当前的药物警戒应用主要集中在两种人工智能技术——生成式人工智能（genAI）和自然语言处理（NLP）。 66Parexel倡议：通往AI未来的桥梁更好的信号检测更广、更深入的文献综述巨大期望：AI在光伏领域的潜力与我们的合作伙伴一起，Parexel 采用了集成整个案例接收流程的人工智能技术平台——从接收源数据到在安全数据库中处理、通过不良事件评估，到报告撰写。这些工具正在展示令人印象深刻的优势。人工智能系统将通过将信号与基础报告案例进行比较来学习识别安全信号。例如，人工智能可以判断与药物组合相关的不良事件是否为未知相互作用，如果是，则对其进行优先处理。人工智能还可以被训练来确定一个信号是否是针对特定人群的预期相互作用。通过滤除信号噪声并减少误报，人工智能将使药品警戒团队能够评估更多可能的信号，而不是将注意力局限于表明最大医疗影响的信号。除了让PV团队从耗时任务中解放出来，日益复杂的AI系统可以在复杂数据中识别出比人类审查员能检测到更为细微的安全信号和因果关系。很诱人地想象一个全自动化的按按钮式AI系统，可以完全自动化所有PV活动。药品警戒对患者安全承担着太重的责任，不能将其功能完全交给自动化。在赞助商/持有人向AI更高的效率和更深入的洞察力过渡时，必须将人类专业知识和监督融入运营中。在药物警戒领域，Parexel正针对三个重点领域开发新型人工智能应用：1),搜索和检索为了在文献搜索和AE源数据中提取和利用目标术语；2)，到工作流自动化提高安全案例接收和处理中耗时且重复性流程的效率；3)内容，以加速在媒体写作、叙事和报道中的高质量、全面文本创作编写文档。而传统自动化仅限于在医学文献中搜索特定术语，人工智能系统能够学习识别药物与已记录不良事件之间的关系并判断其相关性。新兴的人工智能应用可以评估任何给定引用中不良事件发生的概率，优先处理对审阅者最为关键的报告，并自动排序文章和翻译。通过在海量信息中识别并向审阅者指明最相关的内容，人工智能正开始展现出引人注目的效率；2025年的审阅引用了50%的时间缩减。6 7 77基于人工智能的药物警戒，约2030年人机协同人工智能Parexel的文献综述工具AI优先定制一种尺寸不能适用于所有随着应用推进，人工智能系统必须与人类的专业知识和经验相结合，以监督安全活动。Parexel的“人在回路”方法将人工智能与人类专业知识相结合，以便在敏感度要求人类问责或完全自动化尚不可行的情况下利用人工智能。Parexel一直在将人工智能应用于以用户为中心的工作流程，这些工作流程由人工智能系统增强，但并非完全受其控制。决策回路包括审查人工智能输出的专家，他们使用为特定目的设计的平台，并通过历史案例、定性经验和标准定量机器学习指标的组合进行评估。当今的AI赋能文献综述将完成时间缩短为一天，但仍需大量人工劳动。文献综述的未来是AI自动化的整合，与内部搜索数据库对接，并直接输出至安全数据库。LLMs的整合将使这些系统能够处理所有类型的案件输入—识别、检索和分类任何来源文档（结构或非结构化）中的安全信息，然后进行分类。AI系统将能够在人类监督下自动化整个输入、处理和提交过程。在不久的将来，Parexel的药物警戒专家预计在内容生成和工作流程自动化方面的AI应用将取得快速进展。进步将由真实世界数据互操作性的增加所驱动。LLMs目前尚不可用于真实世界数据处理。但新兴的AI系统将依赖LLMs来实现对EHRs等相对非结构化来源的信息的更大集成和提取。在Parexel的经验中，单一AI模型无法被依赖来提供成功的结果。在传统自动化系统中叠加AI很少成功。为了让模型在真实世界的PV应用中起作用，AI系统必须通过特定的工程、工作流程定制和广泛的数据清理进行微调。Parexel正在追求以AI为先的方法和为特定目的而设计的方法，这些方法将人类专业知识和用户培训结合起来，以支持向AI赋能的药物警戒过渡的理想结果。尽管潜在益处巨大，人工智能并非安全管理方面的灵丹妙药。人工智能的力量基于特定任务和用户环境的积累知识。 8 88人工智能管理的工作流故事创作帕锐斯尔的预期工具在病例处理中，预期性判定是一项复杂的手动任务，旨在判断报告的不良事件（AE）是否为正在监测的产品已知预期事件，或为新的非预期信息。判定基于产品标签，根据产品名称和国家有所不同，并作为参考文件。在给定病例中，可能有患者服用数十种不同药物而报告了15个事件，所有事件均在多个国家报告。Parexel的AI工具管理所有相关信息，并在单个显示窗口中提供，以支持专家的决策。预期性评估时间缩短了30%；预期相关错误减少了60%。预期性数据对于定义监测药物的持续风险/益处比至关重要，因此AI驱动的改进将支持提高患者安全性。人工智能将嵌入端到端、半自动工作流程中，使光伏团队能够专注于科学分析和监督。混合人机解决方案将推进需要内容生成任务的实施。Parexel目前正在测试生成式AI模型，用于生成病例报告叙述和安全定期报告撰写，这将是下一个重要的发展领域。案例记述根据从事件报告中接收的所有信息，总结给定不良事件（AE）的事件序列。PV专家使用安全数据库内或外部的模板为监管提交准备记述。记述是逐个案例撰写的，即使使用预填充的模板，仍需要大量人工干预，以确保记述正确反映事件序列并具有医学意义，因此仍然是劳动密集型的工作。Parexel正在开发一个利用大型语言模型（LLMs）的工具，以根据接收的源文件自动生成结构良好且医学准确的案例记述，而不是依赖于先前输入在结构字段中的数据，其中可能包含错误。试点项目在基于模板的内容创作方面显示出令人鼓舞的结果。总体而言，考虑到所有案例，效率提高了约29.3%，对于更复杂的记述则提高了48%。 99监管接受赞助接受在Parexel，我们看到对AI应用以加速时间线并优化性能有浓厚兴趣。我们也看到由于对监管接受度和数据隐私的担忧而产生的犹豫。赞助商认识到在共享大量数据和AI系统（特别是LLMs）所需细节水平中涉及的道德与数据隐私问题。他们希望确保严格的道德标准和完善的安全防火墙。并且他们正在报告监管审查；检查现在包括查询“你是否在任何一个流程中使用LLM？”周密的构思和部署问责制和高级别治理人工监督和控制透明AI法规合规与法律合规安全和隐私监管者的关键任务是对AI系统进行验证，以确保安全和质量标准得到维持。目前，尚无明确验证方法；人类-AI混合系统将进行并行评估，而AI管理和监管报告将分阶段、逐步推行。最简单的自动化系统将最先被接受，为AI管理更复杂的任务铺平道路。同样地，美国食品药品监督管理局强调了遵守现行法规（如GDPR和HIPAA）的重要性，以及需要更新上市后监督指南以适应人工智能增强的监测。美国食品药品监督管理局的讨论文件强调了人工智能/机器学习在改变药物开发和制造方面的潜