采用贝叶斯生存和成本效益建模进行更明智的医疗决策：实践概述和当前观点

2要点执行摘要未来在健康技术评估中使用贝叶斯方法可能会继续增加随着付款人更加重视早期访问协议和精准医疗。贝叶斯模型可以改进治疗效果估计的准确性、精确性和透明度在数据不成熟时的初始报销以及样本量有限的罕见病或亚组分析等具有挑战性的决策场景。贝叶斯统计学提供了一种严谨的方法，将历史研究或真实世界数据整合到在卫生技术评估中常用的生存分析、成本效益分析及相关模型中。在本文中，我们阐述了采用贝叶斯方法进行此类分析的理由，并解释了贝叶斯方法如何为具有挑战性的数据集生成证据。然后，我们讨论了阻碍贝叶斯方法在临床研究数据中更广泛应用当前的因素，并概述了利用贝叶斯方法的机会，从而克服在监管和报销提交中传统方法经常出现的问题。 3应用于临床研究中事件发生时间数据的生存模型，以及将生存模型扩展到多种健康状态并纳入疾病相关成本的成本效益模型，在卫生技术评估（HTA）中很常见。卫生管理部门越来越鼓励或要求这些模型得到的估计值应得到历史研究或真实世界数据等外部信息来源的支持。1这一进展得益于此类数据可用性的近期增长，并且随着支付方在卫生技术评估中继续频繁接受不太成熟的研究数据，它正变得越来越重要。2然而，关于如何将外部信息纳入生存、成本效益或相关模型的首选方法的技术性监管指南却很少，制造商通常仅将外部数据用于基本的回顾性模型验证，或者以一种简单的方式将先验信息整合到模型预测中。将外部数据粗略地纳入生存模型的方法实际上可能会由于引入伪影和对混杂变量的忽视而降低估计的准确性，因此可能对提高付费者对治疗效果预测的信心作用不大。贝叶斯方法可以赋能证据生成，并促进利益相关者的建设性参与因此，当数据受随访持续时间或样本量的限制时，追求严谨方法以直接和整体地将外部数据整合到生存模型和成本效益模型中是可取的。贝叶斯统计为此问题提供了一种自然的解决方案。3,4哪个描述了一个正式框架，通过整合当前和外部信息来源来综合期望，这通常是先验的通过先验概率分布来表达。先验分布由建模者指定，描述了在没有当前研究数据的情况下模型的预期行为，以及不确定性先验的与外部知识相关联。5这些先前数据随后与当前研究数据相结合，以产生模型估计的后验概率分布. 先验分布施加透明（图1）与外部数据选择和模型构建相关的临床假设，因此贝叶斯模型是可解释的，并且在监管和报销过程中可以帮助利益相关者进行建设性参与。尽管贝叶斯方法在医疗研究中具有直观吸引力，但目前其在医疗研究中的应用受到模型设计和实现复杂性的阻碍，这些问题需要专业知识的支持。在下文中，我们讨论贝叶斯模型提高 HTA 中生存分析和成本效益分析的严谨性的潜力，并概述了利用贝叶斯框架从研究数据中产生稳健和精确的临床见解的机会。 4一般来说，先验分布应该根据其所蕴含的隐含临床假设及其感知的保守程度进行合理化。当为一个同源或相关疗法利用外部数据时贝叶斯框架并非基于经典概念，即当前研究数据是唯一的信息来源，因此更能反映大多数现代卫生技术评估中的决策场景，在这些场景中，通常可以获取与类似背景相关的既往临床试验或观察性数据。相反，贝叶斯方法允许将外部知识整体整合，以补充在观测数据稀缺的情况下模型预测的特征，从而能够对包含现有相关数据来源的不确定性进行适当量化，同时避免对非理想的外部信息过度拟合。6,7此外，构建得当的贝叶斯模型能够容忍外部和当前数据源之间的适度混杂，这种混杂源于患者群体基线特征的固有差异、研究设计中的差异，以及治疗格局随时间推移而演变。也就是说，在外部数据作为最佳可用数据源的代表中，贝叶斯模型中的作用是有限的信息先验具体模型特征及其相关的先验不确定性，包括反映对外部和当前数据源之间被认为缺乏可公度性的不确定性。实际上，精心设计的贝叶斯模型可以自适应地仅从与当前研究数据不一致的外部数据特征中借鉴，例如，与所选基线特征相关的协变量系数，或当前研究随访期之外。实际上，确实存在许多常见情况需要利用非理想的外部数据，因此贝叶斯方法提供的异构信息源的高级合成特别有利。这种情况下一个重要的特例是当历史研究数据仅适用于标准治疗。在这种场景下，贝叶斯建模策略可能侧重于减少对照组的不确定性，但也有可能利用外部对照组数据，通过隐性的治疗衰减假设来构建实验组可验证的保守生存模型。一个最近的研究案例分析了一个随机III期临床试验的中期分析重构数据，该试验评估的是PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合标准治疗一线晚期宫颈癌，采用了一个基于历史试验数据并扩展了对照组随访的贝叶斯模型。8贝叶斯模型正确预测了最终分析中后期观察到的具有统计学意义的正向治疗效果，而未受信息模型的外推则具有很高的不确定性. 尽管，贝叶斯模型的预测是保守的，因为隐式的(图2)治疗衰减假设未能捕捉到实验组中持久治疗益处的真实程度。尽管如此，像这些精心设计的模型可能会在初始报销提交通知时为付款人提供更有说服力的证据，因为它们避免了天真的推测，而是基于合理的假设。贝叶斯方法允许选定的模型特征由相关的外部数据提供信息 55贝叶斯模型促进了从非成熟数据中更可靠和更具说服力的生存结果外推为了通知实验性治疗的估计值，模型构建者应根据其作用机制考虑预期结果在治疗之间共享哪些特征。例如，对于新的肿瘤学治疗方法，如免疫疗法和靶向疗法，应仔细评估包括延迟反应、持久或短暂反应和获得性耐药性在内的现象的可能性。当前和外部数据源之间的未知混杂可以通过增加先验分布的方差来有效折扣外部数据来解释，而如果必要，已知的关键基线特征分布的差异可以通过匹配调整来适应。9一项贝叶斯生存模型在转移性非小细胞肺癌的III期临床试验中的最新应用表明，与传统模型相比，当研究数据尚不成熟时，利用历史试验数据并进行延长随访的双免疫疗法，能够更准确地捕捉到与双免疫疗法联合化疗相关的高效生存获益。12也就是说，贝叶斯模型对实验组中那些持续超出可用随访期的持久反应并非天真，这些反应是免疫疗法的特征，而传统模型则由于未能充分捕捉这种效应，低估了联合治疗方案相对于化疗的价值。类似地，经过充分信息处理的贝叶斯模型可以准确预测那些表明可以因患者安全原因提前终止试验并避免浪费资源的有害效应。13贝叶斯模型的这些品质从上述宫颈癌病例研究中，使用有随访数据限制的情况对生存结果进行外推,8在htas中是一个普遍的任务，并且通常是其中的关键驱动因素之一(图2)成本效益。10因此，选择和制定合适的生存模型通常是影响支付方建议的关键考虑因素，尤其是在研究数据不成熟时。按照当前常规系统来决定生存模型，11它将拟合优度视为排序候选模型的主要标准，并通常会进行简单的外推，当试验数据不成熟时，由于未能捕捉由长期效应产生的复杂生存模式，因此存在严重歪曲新型疗法价值的风险。10标准生存模型也可能因外推所依赖的假设过于简单，以及未能承认当前研究之外的其他相关信息来源而错失对真实决策不确定性的正确表述。此外，当关于外推的统计假设不能得到外部数据的有效支持时，生存或成本效益模型就难以令人信服，其模型估计的可信度也可能无法验证。支付方可能会通过表达对更保守模型的首选或要求补充的证据来证明可接受阈值被令人信服地满足，以应对由此产生的决策风险。 66执行基于试验的知情生存外推也有利于间接治疗比较，其中利用长期外部信息可以减轻研究间随访持续时间差异所引起的偏倚。14贝叶斯模型可以增强预测能力以实现精准医疗通常来说，由于关键基线生物标志物信息捕获有限，尤其是在真实世界数据源中，很难获取针对亚组的特定外部数据。在这种情况下，建议可以在贝叶斯框架内通过从互补亚组“借用”信息来辅助亚组分析。17贝叶斯方法现已成为在罕见病研究中增强控制臂人群的常规方法。18在样本量同样构成挑战，无法对治疗效果进行精确的定量推断的情况下，它们在亚组分析中增强预测能力的潜在应用也已是明摆着的。随着支付方更加重视优化更细颗粒度患者群体的结果，19一项传统上在 HTA 中使用统计方法并不擅长的任务，替代贝叶斯方法执行亚组分析并促进精准医疗的吸引力将继续增长。亚组分析通常在研究设计中具有探索性，但对于确保付款人能够评估新疗法产生最大价值的领域通常至关重要，从而确定资源最优配置的政策。亚组特异性估计中的高不确定性常常阻碍了对特殊患者群体中治疗效益的定量理解，并且利益相关者可能由于明显的统计无显著性而不愿意接受在临床重要亚组中的治疗效应证据。在贝叶斯公式中，可以利用亚组特定的历史研究数据来减少当前研究得出的估计中的不确定性，从而帮助制造商在样本量较小的情况下证明其疗效。在最近的一项应用中，来自一项妇科癌症免疫治疗I期研究的数据，根据一个关键的肿瘤生物标志物按1:1分层，被用来帮助对III期试验数据中表现良好但不太常见的生物标志物的亚组进行探索性分析，该分析由于III期研究入组反映了生物标志物的自然患病率（大约为1:3比例）而力量不足。15这种策略对新型肿瘤疗法的疗效产生更广泛的应用，可以提供详细的临床见解，因为它变得越来越普遍，早期阶段非随机研究会对表现出适合治疗机制的临床生物标志物的患者进行选择性入组，而随机III期研究则采用所有人患者设计。16 77遵循最佳实践为贝叶斯方法提供了许多改进证据生成的机会为了成功实施贝叶斯方法，为付款人、监管机构和临床医生生成证据，制造商应该调查和收集相关的患者级数据外部来源——观察性数据、早期临床试验数据以及相关患者人群和疗法先前随机研究的——这些数据应提供高质量用以补充一项正在进行的研究的观察结果。先验典型应用中，整合许多不同的外部数据源几乎没有优势，反而尽管采用贝叶斯框架进行生存分析和成本效益分析具有优势，但需要专业领域的专家经验，这可以说是阻碍这些方法更广泛使用的主要障碍。虽然将外部数据复杂地整合到模型中的潜力是强大且吸引人的，但其带来的复杂性增加了建模者仔细设计和论证精确模型公式的责任。20具体来说，建模人员必须考虑外部数据选择、其纳入机制以及通过开展情景分析对模型估计进行验证等因素。一个合格的建模人员将精通贝叶斯统计的底层数学21以及蒙特卡洛方法进行模型估计的实际方面20熟悉一种概率编程语言，例如 Stan，22并且富有经验，在将贝叶斯模型应用于临床数据方面尽管一些有影响力的卫生权威机构已经提供了支持贝叶斯方法的论点，23当前，监管机构或支付方在贝叶斯模型设计和验证的精确方面缺乏具体的指导意见。美国食品药品监督管理局承认贝叶斯方法在提高治疗效果估计的精确性方面的有用性，特别是在亚组和罕见病中，但目前的美国食品药品监督管理局指南主要侧重于临床试验设计的角度，而不是证据生成。24美国食品药品监督管理局强调早期参与，以就先验概率选择相关的隐式模型假设达成一致。25国家健康与护理研究机构（nice）的指南提倡贝叶斯方法作为一种纳入对特定风险预先理解的方法，并提及几种可以考虑用于知情生存外推的贝叶斯模型类别，但并未提供关于首选建模实践的技术细节建议。26目前，关于最佳实践知情贝叶斯生存分析和成本效益分析的详细指南主要包含在学术文献中。6, 27-29未来，贝叶斯模型在健康技术评估中的应用可能会由于专业软件的可用性提高而增加30并且更多案例研究展示了贝叶斯方法在实际应用中的益处，并为不同类型的决策场景和治疗领域提供了最佳实践指导。在卫生技术评估（HTA）中采用贝叶斯方法仍然存在重大挑战 88通常情况下，选择最合适的外部数据集来导出先验期望是最恰当的，并且如果合适，可以在情景分析中探索其他外部数据源。还可以收集更高级别的信息，例如人群层面的数量或临床专家意见，作为先验知识。这些数据然后可以用来为设计得当的贝叶斯模型提供信息，以便从外部数据中获得预测能力，同时考虑到当前研究中最需要补充的方面，并认识到先验信息来源的限制。例如，如果样本量令人满意但数据不成熟，可以制定一个足够灵活的生存模型，使得长期外部数据基本上只影响随访期之后的估计。3如果一个研究对于评估某些亚组不足够，但对于其他亚组则足够，那么知情先验分布可能仅用于选定的协变量系数。在模型设计过程中，应寻求临床专家和其他利益相关者的意见，以验证模型设计隐含的假设，并应通过在先验分布规范周围进行情景分析，确保理解外部数据来源和模型规范的