阿尔茨海默病行业研究：老龄化趋势下的流行病学特征与产业布局分析

关于阿兹海默症行业进展和产业布局的研究 一、老龄化背景下，阿兹海默流行病学呈上升趋势 阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)，俗称老年痴呆，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退化性疾病；其为临床最常见神经认知障碍，严重影响患者生活质量及预期寿命。阿尔茨海默病往往起病较为隐匿，并具有渐进不可逆性，老年群体普遍患病率高且无法治愈。 2021年全球现存的AD及其他痴呆患病人数达5700万，其中我国1699万，约占全球患病人数的29.8%。全球AD及其他痴呆的年龄标化患病率为696.0/10万，我国为900.8/10万，高于全球平均。 从患病率角度看，2021年我国现存的AD及其他痴呆的患病人数中，男性患病率846.3/10万，女性为1558.9/10万，女性患病率明显高于男性。年龄标化后，女性的标化患病率仍显著高于男性（1025.1/10万比731.2/10万）。此外，患病数和患病率在≥40岁人群中均呈现随着年龄增加不断上升的趋势，在≥80岁年龄组中达到最高，男性患病率为16517.7/10万；女性患病率为25527.2/10万。各年龄组中女性的患病人数和患病率均高于男性。跨时间维度看，1990年至2021年，我国AD及其他痴呆的总患病率从342.1/10万增长到1194.2/10 万，增长249.1%。年龄标化后，标化患病率总体呈现波动式缓慢上升的趋势，其中女性的标化患病率由785.2/10万增长到1025.1/10万，增长30.6%；男性的标化患病率由574.5/10万增长到731.2/10万，增长27.3%。 从发病率角度看，2021年我国AD及其他痴呆的发病人数达291万人，其中男性发病率为148.0/10万，女性发病率为264.4/10万，女性发病率明显高于男性，在≥40岁人群中均呈现随着年龄增加不断上升的趋势，在≥80岁年龄组中达到最高。在≥80岁年龄组中，男性发病率为2877.5/10万；女性发病率为3828.0/10万。1990至2021年，我国AD及其他痴呆的发病率由59.8/10万增长到204.8/10万，增长242.5%。年龄标化后，标化发病率总体呈现波动式缓慢上升的趋势，其中女性的标化发病率由135.4/10万增长到171.8/10万，增长26.9%；男性的标化发病率由100.2/10万增长到126.5/10万，增长26.2%。 从死亡率看，2021年全球因AD及其他痴呆导致的死亡人数达195.6万例，其中我国为49.3万例，约占全球死亡人数的25.2%。全球AD及其他痴呆的年龄标化死亡率为25.2/10万，我国为30.9/10万，高于全球平均水平。2021年我国因AD及其他痴呆导致的死亡者中，男性死亡率为22.5/10万，女性为47.4/10万。年龄标化后，女性的标化死亡率仍高于男性（33.9/10万比25.9/10万）。随着年龄增加不断上升的趋势，并均在≥80岁年龄组中达到最高。在≥80岁年龄组中，男性死亡率780.5/10万；女性死亡率为1228.4/10万。1990至2021年，我国AD及其他痴呆的总的死亡率由10.2/10万增长至34.6/10万，增长239.2%。年龄标化后，我国AD及其他痴呆的标化死亡率总体呈现平稳趋势。 纵观过去三年是我国主要疾病死因变化，2019年我国人群死亡的前5位疾病分别为脑血管疾病、缺血性心脏病、慢性阻塞性肺疾病、肺癌和AD，AD导致死亡的顺位有重大变化。随着老龄化时代到来，AD患者会进一步攀升。 二、阿兹海默药物的研发进展 AD的治疗手段主要分药物治疗和非药物治疗两类。药物治疗包括改善认知症状治疗和控制精神行为症状治疗。国内 已上市用于改善认知症状的药物包括胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、石杉碱甲）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（盐酸美金刚）、银杏叶提取物及2019年获批的新药甘露特钠胶囊。精神行为症状治疗药物主要包括非典型抗精神病药和5-羟色胺类药。 阿尔兹海默病发病机制不完全明确，从创新研发角度看，业界认可的机制包括β淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积、Tau蛋白磷酸化、胆碱能损伤等假说。一直以来，靶向淀粉样蛋白是阿尔茨海默病新药开发的重要方向之一。 （一）Aβ药物研发进展 美国FDA于2021年6月批准首款靶向Aβ单抗Aducanumab的上市申请。百健就本款Aβ单抗进行了为期18个月的随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究（301和302），评估了Aducanumab的有效性、安全性、药代动力学和药效学特性；结果显示Aducanumab两个研究组在高剂量和低剂量组均能 够显著降低Aβ淀粉样蛋白，然而在改善患者认知的临床效果上显示，302具有明显的效果，而301却未显示出临床效果。 基于Aducanumab的三期临床数据存在较大不确定性，FDA的委员会最终投票结果为1票支持、8票反对，2票弃权，建议否决Aducanumab的上市申请。但是，FDA力排众议，仍然对它给予了加速批准的决定，也引发了产业界较大的分歧。百健最初将年度治疗定价为56000美元，在获益不确定的情况下，Medicare采取不覆盖医疗保险的决定，导致百健在24年1月表示停止Aducanumab的销售和开发。 虽然百健停止对于Aducanumab的开发，但其另一款Aβ药物lecanemab进展顺利。2024年阿尔茨海默病协会国际会议公布lecanemab的三年临床ClarityAD的最新结果，在临床痴呆评级-框架总和（CDR-SB）评分的主要终点上，lecanemab组的与基线相较的平均CDR-SB变化为1.21分，比安慰剂组（1.66分）少0.45分。在继续参与开放标签扩展研究的三年治疗中，CDR-SB的认知衰退幅度平均减少了0.95分。 lecanemab未观察到新的安全问题，大多数淀粉样蛋白相关成像异常水肿/积液（ARIA-E）发生在治疗的首六个月，六个月后ARIA的发生率较低，与安慰剂组相似；在公司此前公布的三期临床安全性数据中，治疗组中26.4%的患者出现了输液相关反应，12.6%出现了ARIA-E，ARIA-E中91%为轻度至中度，78%无症状，71%发生在治疗的前三个月，81%在发生4个月内消退。 两款针对Aβ的抗体表现出不同的临床数据，我们预计和抗体与可溶性Aβ聚集体的亲和能力有关。Lecanemab在浓度为10ng/ml或者更高浓度的时候，其原纤维几乎全部耗尽； 而Aducanumab在1000ng/ml以上，原纤维才被耗尽，由此可见，Lecanemab与可溶性低聚物（原纤维）的结合强于Aducanumab。 除了百健，2024年7月，礼来宣布新一代抗Aβ单抗Donanemab获FDA批准上市，用于包括AD所致的轻度认知障碍以及轻度AD。其上市获批的临床三期TRAILBLAZER-ALZ2根据受试者的tau蛋白水平进行分层，在中低tau水平的受试者中，主要终点指标iADRS延缓认知功能下降达35%，另一重要的关键指标CDR-SB评分显示Donanemab延缓患者认知功能下降36%；在所有受试者中，分别下降22%和29%。安全性方面，Donanemab组89%患者出现不良事件（vs安慰剂组83%），包括ARIA-E（24%）、淀粉样蛋白相关成像异常-微出血以及和含铁血黄素沉积（ARIA-H）（18%）等。 对比百健和礼来的数据，两款主流品种的III期临床的入组人数相近，均来自不同多家、多中心的试验结果，载脂蛋 白ApoEE4基因携带的分布相似。入组基数指标上，认知功能障碍程度常用简易精神状态检查（MMSE）、CDR-SB以及Aβ蛋白指标几项数据均定性显示，Donanemab相比Lecanemab的入组病人基数指标更严重。Donanemab的给药频率较低（Q4WvsQ2W）。 从最终CDR-SB比较看，Donanemab和Lecanemab的给药组均和安慰剂组有显著差异（29%vs27%），药物减缓了认知能力的下降。从安全性指标来看：Donanemab引起的严重AE事情更多（17.4%vs14.0%），其中ARIA-E的比例更高（24%vs12.6%），但输注反应较少；两者引起的ARIA-E大部分均为轻度至中度(>90%)，大部分为无症状且能够自行缓解。整体看，两款药物的有效性安全性差异不大。 （二）AD全球药物研发进展 国际著名神经学专家JeffreyCummings教授等人发布的综述文章总结了现有关于AD的管线进展情况。根据2024年1月数据，共有164项针对AD预防、轻度认知障碍（MCI）及痴呆症阶段的临床试验正在进行中，涵盖127款药物，相比于2023年记录的187项试验和141款药物，数量有所缩减。 其中，处于III期临床阶段的试验共48项，涵盖32款药物；处于II期临床阶段的试验共90项，涵盖81款药物；处于I期临床阶段的试验共26项，涵盖25款药物。目前在研管线中的药物几乎涵盖AD发生过程中的所有可能靶点。其中，有28款药物（22%）针对神经递质受体，25款药物（20%）对抗神经炎症，23种疗法（18%）关注β淀粉样蛋白（Aβ）相关过程，15款药物（12%）强化突触可塑性与神经保护作用，11款药物（9%）聚焦tau蛋白相关病理，8种药物（6%）研究代谢与生物能学机制，5款药物（4%）涉及ApoE、脂质及脂蛋白受体，各有4款药物（各占3%）分别针对蛋白质稳态/蛋白质病和生长因子及激素作用，3种疗法（2%）靶向氧化应激、神经发生和昼夜节律失调，两款药物（2%）关注血管因素，还有一款药物分别探索肠-脑轴和表观遗传调控的作用。 来源：NCBI 从目前美股上市针对AD开发的biotech可以看到，基因和细胞疗法是重要方向。Sangamo公司基于其专有的锌指蛋白平台，靶向编码Tau蛋白的MAPT基因，通过独有的腺相关病毒（AAV）衣壳STAC-BBB穿越血脑屏障，治疗包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病，目前已经与基因泰克达成开发权益。 此外，LEXEOTherapeutics公司的基因疗法LX1001，将表达保护性载脂蛋白E（APOE2）的转基因递送到携带两个APOE4等位基因的阿尔茨海默病患者的中枢神经系统，阻止或减缓疾病进展，目前正在1/2期临床试验。此前公布的初步数据显示，在随访超过12个月的3名患者中，所有患者脑脊液中的Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白水平下降，两名患者的Aβ42水平下降。 7月，Longeveron公司宣布，其治疗阿尔茨海默病的在研疗法Lomecel-B获得美国FDA授予的再生医学先进疗法（RMAT）认定。这是首个获得RMAT的阿尔茨海默病细胞疗法。Lomecel-B由从年轻健康成人骨髓中分离的特化细胞制成。这些细胞在体内执行许多复杂的功能，包括参与新组织的形成，也被证明对损伤或疾病部位有反应，并分泌具有免疫调节和再生作用的生物活性因子。 NKGenBiotech公布了其在研自然杀伤（NK）细胞疗法SNK01治疗阿尔茨海默病患者的临床试验数据。最新数据显示，在10名可评估的AD患者中，90%患者的阿尔茨海默病综合评分较基线时有改善或保持稳定。 虽然目前有多项针对AD的药物在研发，但是进展相对缓慢，且多款药物以失败告终，诺华Umibecestat、卫材Elenbecestat和礼来Lanabecestat的III期临床均失败。此外，礼来开发的γ-分泌酶抑制剂Semagacestat的III期临床也提前终止。 国内在研品种多为传统化药的改构或者剂型的改良，创新药方面主要聚焦在Aβ，其中国产进展较快为恒瑞医药。中医药治疗AD的临床试验包括益智清心方、黄芪、养血清脑片、虎杖益智颗粒等中药，以及针灸、穴位电刺激联合音乐治疗、针刺联合认知训练等疗法。 三、AD诊断是用药的前提 临床AD诊断主要包括神经影像学、分子影像学、体液检测学等方式，此外神经心理测评也是一个主要方式。 （一）影像学诊断 神经影像学检查主要采用磁共振成像（MRI）