动态跟踪报告：以PDRN之名，重塑辉煌

PDRN——再生医学领域的“液体黄金”：PDRN（多聚脱氧核糖核苷酸）是一种长度50-2000 bp、分子量范围在50~1500kDa的DNA衍生物，其最主要的来源为鲑鱼精子。受限于鲑鱼的繁殖季节、海洋资源的捕捞权限等因素，PDRN产品价格昂贵且供应稳定性较差。由于PDRN可通过A2A受体激动剂途径和补救途径直接参与到细胞的内循环中，具有突出的对抗炎症、再生修复功效，因而被广泛应用于医药、医美领域。 对标胶原蛋白，具“爆品”潜质：据QYR预测，2023-2029年全球PDRN市场规模CAGR达到43.32%，其中中国地区CAGR可达到49%，虽然国内PDRN行业已开始进入高速增长期，但由于原料本土化规模生产的问题才得到解决，以及终端市场目前还没有大量的应用产品推出，当下市场规模仍然偏低。然而通过比对PDRN与胶原蛋白，我们认为中国PDRN市场，随着原料本土规模化生产所带来的价格降低，以及护肤和医美领域的产品上市，其发展进度将远超预期。 我们认为PDRN将成为求美领域下一个“爆品”级赛道。 自研+资本，华熙系已成为PDRN的国家队：目前华熙生物的自研PDRN原料已经通过国家的主文档登记，而华熙通过入股和成立合资公司的形式，已经与国内另外两家PDRN赛道领先企业——瑞吉明生物和润辉生物形成绑定关系。虽然目前法国企业海雅透凝在国内市场具备很强的竞争力，但我们认为华熙系已经在研发能力、本土化原料规模生产以及下游产品应用孵化等全链条上占据竞争优势，担当起了在中国本土市场扛起PDRN旗帜的国家队角色。 原料破局，应用跟进，华熙有望借PDRN重塑辉煌，维持“买入”评级：我们维持2024-2026年归母净利润预测为1.63/5.95/7.68亿元，当前股价对应2024-2026年PE分别为143/39/30倍。华熙生物目前已经在原料生产方面完成了破局的任务，而公司多年来在下游功能性护肤和医美领域积淀的丰富经验，叠加头部阵营的瑞吉明生物和润辉生物的助力，华熙生物有望在未来2年，完成从原料到护肤，再到医美产品三类证申报的三步走。而PDRN产业的跨越式发展将为公司带来丰厚的利润回报，基于此，我们继续看好华熙生物，维持“买入”评级。 风险分析：宏观需求增速不及预期；行业政策风险；业绩增长与转型风险；产品研发进度不及预期。 公司盈利预测与估值简表 1、PDRN——再生医学领域的“液体黄金” PDRN是一种DNA衍生物，可通过A2A受体激动剂途径和补救途径直接参与到细胞的内循环中，具有突出的对抗炎症、再生修复功效，其最主要的来源为鲑鱼精子，但受限于鲑鱼的繁殖季节、海洋资源的捕捞权限等因素，PDRN产品价格昂贵且供应稳定性较差。 1.1什么是PDRN？ PDRN，即多聚脱氧核糖核苷酸（PolyDeoxyRiboNucleotide)，是一种长度50-2000 bp（碱基对）、分子量范围在50~1500kDa的DNA衍生物，呈双螺旋结构，其单体为脱氧核糖核苷酸，由磷酸、戊糖和嘧啶或嘌呤碱基（在戊糖1号碳原子通过β-N-糖苷键与戊糖连接）三大部分组成。PDRN可以从人胎盘、红藻、人参、鲑鳟鱼（金鳟）或三文鱼（鲑鱼）的精子细胞中提取得到，目前已被广泛应用于医药、化妆品、食品等领域。 图1：PDRN结构示意图 1.2PDRN的功效 PDRN具有抗炎修复、抗衰再生、皮肤美白等功效。①如图2所示，经实验证明，PDRN可以有效减少炎症细胞数量，表明其具有抗炎作用；如图3所示，在体外刮擦试验中，与对照组或1L-1β（白细胞介素-1β）组相比，PDRN组的伤口闭合百分比显著增加，表明PDRN对伤口愈合有促进作用。 图2：PDRN可以有效减少炎症细胞数量 图3：PDRN可以有效提升伤口闭合率 ②如图4所示，经实验证明，经过PDRN水凝胶处理后的正常人肾上腺成纤维细胞和糖尿病人的成纤维细胞活力均高于空白组，表明PDRN能促进人类成纤维细胞生长，且这种促进作用随着PDRN浓度的升高先增强后减弱；如图5所示，脯氨酸是胶原蛋白中最具代表性的氨基酸之一，实验结果显示在含有PDRN的培养基中，细胞合成和分泌的胶原蛋白显著提高，表明PDRN可以促进胶原再生、对抗皮肤老化。 图4：PDRN能够促进人类成纤维细胞生长 图5：PDRN可以促进胶原再生 ③如图6和图7所示，经过PDRN处理后，黑色素细胞中的酪氨酸酶活性及黑色素含量显著降低，表明PDRN可以从源头抑制酪氨酸酶活性、阻断黑色素生成基因的表达，从而减少黑色素生成，具有皮肤美白、减缓色素沉着的功效。 图6：PDRN可以抑制酪氨酸酶的活性 图7：PDRN可以降低细胞内黑色素含量 1.3PDRN的作用机制 PDRN可被非特异性血浆DNA核酸酶或与细胞膜结合的核酸酶降解，从而形成寡核苷酸和单核苷酸，随后通过A2A受体激动剂途径和补救途径参与到细胞的内循环中。 A2A受体激动剂途径： PDRN分解出的腺嘌呤核苷酸可以在核苷酸酶的催化下进一步水解为腺嘌呤核苷和磷酸，腺嘌呤核苷则是机体免疫调节的重要分子——腺苷A2A受体的激活剂。 图8：腺嘌呤核苷酸在核苷酸酶的催化下水解生成腺嘌呤核苷 腺苷A2A受体是目前已知的四种腺苷受体A1、A2A、A2B、A3之一，属于Ｇ蛋白偶联受体家族（GPCRs），主要与Ｇs蛋白偶联。Ｇ蛋白偶联受体家族是人类基因组中最大的膜蛋白家族，有800余种，分为六个家族，从A到F，这些受体的共同特点为都有一个七跨膜螺旋（7TM）结构，激动剂结合后可以激活各种下游信号通路。 图9：腺苷A2A受体的七跨膜螺旋结构 图10：Ｇ蛋白偶联受体家族的主要信号通路 Step1：腺苷A2A受体与腺嘌呤核苷结合后，可以引起Gs蛋白构象变化，使其能够与腺苷酸环化酶AC结合，并激活其催化作用，而腺苷酸环化酶可以催化ATP生成磷酸和环磷酸腺苷（cAMP，Cyclic adenosine monophosphate），从而上调胞内cAMP水平。 图11：腺苷酸环化酶AC可以催化ATP生成cAMP Step2：cAMP是一种具有细胞内信息传递作用的小分子，又被称为细胞内信使。 PKA蛋白激酶是cAMP最重要的下游靶蛋白。PKA全酶分子是由四个亚基组成的四聚体，其中两个是调节亚基（R亚基，Regulatory subunit）、两个是催化亚基（C亚基，Catalytic subunit），全酶分子没有活性。当cAMP与调节亚基结合时，调节亚基构象改变，与催化亚基分离，释放出催化亚基，此时的PKA蛋白激酶具有了活性。 图12：cAMP活化PKA过程示意图 Step3：PKA蛋白激酶可以通过对CREB的丝氨酸残基的磷酸化使其具有活性。 PKA蛋白激酶存在于细胞质中，其游离的催化亚基除了使细胞质组分磷酸化之外，还可以进入细胞核，识别并磷酸化CREB的Ser133（第133位丝氨酸残基）位点。 CREB（cAMP反应元件结合蛋白）是一种细胞转录因子，它可以与DNA链上的启动子区域结合，驱动基因开始转录表达。 磷酸化起着分子开关的作用，触发一连串事件，将信号从细胞外环境传递到细胞核或其他细胞区，从而导致特定的细胞反应。它可以改变磷酸化蛋白的构象、活性、亚细胞定位和相互作用伙伴，从而调节其功能和下游信号转导。 图13：PKA活化CREB过程示意图 一方面，CREB转录因子可以结合DNA上白细胞介素IL-10、血管内皮生长因子VEGF等基因的启动子区域，增强IL-10、VEGF等基因的表达。 白细胞介素IL-10（Interleukin 10）又称为人类细胞因子合成抑制因子，是一种在免疫调节和炎症中具有多效性的细胞因子，既可以抑制多种促炎因子的表达，也可以增强免疫细胞的增殖和产生抗体的能力。 血管内皮生长因子VEGF（vascular endothelial growth factor）是一种可以直接作用于血管内皮细胞、促进血管内皮细胞增殖的糖蛋白，VEGF通过促进血管新生来改善局部组织血液循环，从而起到加速组织再生和创面愈合的功效。 图14：CREB转录因子可以结合DNA上IL-10基因的启动子区域增强IL-10基因表达 另一方面，CREB可以通过竞争有限量的CBP/p300结合位点，来抑制NF-κB活性，起到抑制炎症因子表达的功效。 转录辅激活蛋白CBP/p300由CREB结合蛋白CREBBP（简称CBP）和腺病毒E1A结合蛋白EP300（简称p300）两种蛋白组成。NF-κB与CBP/p300形成的复合体能够结合到目标基因的启动子或增强子区域，促进炎症基因的表达。 核因子NF-κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells）是一种可以驱动TNF-α、IL-1β等多种炎症因子表达的转录因子，但在与基因启动子序列结合前，其需要与CBP/p300相互作用形成复合体。 肿瘤坏死因子TNF-α（tumor necrosis factor）是一种促炎症反应因子,具有广泛的生物学效应,在机体的细胞功能调节、肿瘤的形成以及免疫和炎症反应等过程中都具有重要作用。 白细胞介素IL-1β（Interleukin-1 beta）同样是一种促炎细胞因子，主要由淋巴细胞、巨噬细胞以及单核细胞分泌产生，与IL-10同属于白细胞介素家族，但功能相反。 图15：CREB通过竞争有限量的CBP/p300结合位点来抑制NF-κB活性 PKA蛋白激酶除了可以激活CREB转录因子之外，还可以通过磷酸化Raf蛋白间接激活ERK蛋白激酶。 一方面，ERK蛋白激酶可以磷酸化c-Jun蛋白和c-Fos蛋白，而c-Jun能够与c-Fos形成异二聚体，构成AP-1（激活蛋白-1）复合物。AP-1复合物作为I型胶原蛋白和III型胶原蛋白的转录因子，可以结合到I型和III型胶原蛋白基因的启动子区域，调控I型和III型胶原蛋白的表达。 另一方面，ERK蛋白激酶也可以磷酸化黑色素合成的关键转录因子MITF，MITF负责调控酪氨酸酶的表达，磷酸化的MITF不稳定易降解，从而抑制酪氨酸酶的合成，减少黑色素的合成。 图16：皮肤中黑色素的合成及分泌过程 补救途径： 受损和缺氧的组织通常无法自主合成DNA，PDRN可以降解产生核苷和碱基，为受损细胞DNA的合成提供原料，从而重新激活细胞的正常增殖和生长，使皮肤迅速再生。 DNA的合成分为“从头合成”途径和“补救”途径。“从头合成”途径需要从简单的前体物质（如氨基酸、二氧化碳、磷酸核糖等）逐步合成嘌呤环或嘧啶环，再与磷酸核糖结合生成核苷酸。而“补救”途径则直接利用现成的游离碱基或核苷，不需要从头合成嘌呤环或嘧啶环，步骤简单，减少了能量消耗。 图17：DNA“从头合成”途径和“补救”途径的详细路径 PDRN分解出的腺嘌呤脱氧核糖核苷酸dAMP、鸟嘌呤脱氧核糖核苷酸dGMP、胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸dTMP、胞嘧啶脱氧核糖核苷酸dCMP，在核苷酸酶的作用下，去除磷酸基团，生成相应的脱氧核苷dA、dG、dT、dC，这些核苷可以直接作为底物重新参与到DNA的“补救”合成途径中；部分脱氧核苷在核苷磷酸化酶的作用下进一步分解为碱基和脱氧核糖，除了胞嘧啶外的其余碱基，则都可通过磷酸核糖转移酶与磷酸核糖焦磷酸PRPP反应生成单核苷酸，或通过核苷磷酸化酶与1-P核糖反应生成核苷，再度参与到DNA的“补救”合成中。 图18：PDRN分解的碱基可以参与到DNA的“补救”途径中 图19：PDRN作用机制汇总 1.4PDRN的应用 PDRN源于欧洲，广泛应用于医药、医美领域。PDRN的发现源于欧洲的一个小渔村，那里的渔民世代用三文鱼的精液来涂抹伤口，以促进创伤愈合。1952年，意大利Mastelli公司最早发现其药理活性并展开研究，20世纪80年代，PDRN的提取和纯化技术被开发，随后逐步进入临床应用。PDRN一开始被用于治疗慢性伤口和烧伤等医药领域，后来在意大利、韩国等国生物医药公司的推动下，其