2025年小核酸研发进展、技术应用与发展方向报告

智慧芽生物医药2025年02月 01批准上市的治疗性核酸药物与投融资进展02小核酸的修饰、递送03国内外小核酸药物技术平台04SiRNA开发新机会和挑战05总结智慧花 目录 Q小核酸药物的优势 Q投融资进展 01批准上市的治疗性核酸药物与投融资进展02小核酸的修饰、递送03国内外小核酸药物技术平台04SiRNA开发新机会和挑战05总结智慧花 目录 双链siRNA的一般结构（21bp）和热力学不对称设计： OsiRNA的设计要素 siRNA中GC含量在30-60% 反义链5°端的双链和弱碱基配对中的不对称核苷酸含量对于确保反义链优先加载到RISC复合体中（“链偏置"）非常重要：反义链5"端有更多的A/U，正义链3端有更多的G/C，可以降低正义链整合到RISC中的风险以及相关的脱靶效应。与siRNA效率最强的相关性是在正义链的第10位存在U；当siRNA装载进入RISC时，3'-未端的两个核苷酸被AGO2的PAZ结构域特异性识别，从而使得该垂悬深入到结构域的疏水性口袋同时，5-磷酸基团则插入MID和PIWI结构域之间。AGO2会选择5-未端热力学稳定性相对较差的链作为引导链，随后将热力学稳定性相对较高的链作为乘客链排除出去。 过低的GC含量可能导致弱或非特异性结合，而过高的GC含量可能会阻碍解旋酶解旋和融入RISC复合体；GC有3个氢键，AT有两个氢键；在核苷酸9和14之间，低GC含量对mRNA切割过程中RISC功能的增强很重要。 减少脱靶和与mRNA结合不强 必须避免可能导致正义链或反义链形成二级结构的序列（例如，内部重复、回文结构、CCC或GGG序列），正确的双链形成对于功能性siRNA至关重要。避免包含单核苷酸多态性、miRNA种子序列匹配以及已知有毒基序的序列。 则包括 种子区非常重要 正义链的第4位和第19位存在A；正义链的第13位没有G，第19位没有G/C：反义链的第6位存在A；在3“端有一个dTdT的核苷酸层垂，可以增强siRNA双链对RNA酶降解的抵抗力； 引导链从5'-末端起算的前8个核苷酸被认为是“种子区”引导链的2-8位核苷酸可以与目标mRNA参加Watson-Crick碱基配对"种子区对于特定靶标的识别非常重要。 化学修饰：糖的修饰 各种2‘和2，4-双化学修饰； 由于2-OH基团是酶解所必需的，但不是RNA活性所必需的 O化学修饰：骨架的修饰 引导链必须具备一一个5"-磷酸基团以结合至RISC复合物AGO2的效应蛋白上； の化学修饰：碱基的修饰和碱性模拟物 O批准上市和进入临床的siRNA的化学修饰 O递送：几种递送系统的化学结构 LNPs有四种类型：ILs（或CLs）、辅助脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质 阳离子聚合物纳米颗粒； GalNAc 外表面显示带有RVGLAMP2B的工程外泌体 无机纳米颗粒； 多肽辅助NADs递送： o巨头公司递送：Alnylam等已建立肝外递送发现平台 Alnylam肝外递送平台：小分子/脂类（C16、C22等进行CNS递送）整合素配体递送（AlnylamArrowhead）、多肽（收购PeptiDream？针对特定受体筛选/优化/合成候选多肽序列）、抗体等配体。Ionis的LICA（Ligand-ConjugatedAntisense）、Arrowhead的TRiM（TargetedRNAiMolecule）等平台也通过连接能够特异性结合特定组织细胞表面受体的配体探索组织靶向性给药。 01批准上市的治疗性核酸药物与投融资进展02小核酸的修饰、递送03国内外小核酸药物技术平台04SiRNA开发新机会和挑战05总结智慧花 目录 OAlnylam：siRNA领域龙头 Alnylam成立于2002年：总部位于美国，创始团队包括诺贝尔生理学及医学奖获得者PhillipSharp（发现RNA剪切机制）和UMass大学分子生物学家PhillipZamore等（siRNA在哺乳动物通过基于序列机制介导靶向基因沉默现象共同发现者）。 Patients: Over 0.5 milion on Alnylam RNAi therapeutics globallyProducts:6+marketedproducts-inrareandprevalentdiseasesPipeline: Over20 clinical programs, with 10+ in late stages and 4+INDs per yeaPerformance: ≥40% revenue CAGR through YE 2025Profitabillity:Achievesustainablenon-GAAPprofitability withinperiod 公司于2021年提出“AlnylamP5x25”战略，计划在2025年底前成为市值前五的Biotech公司，并实现全球患者超过50万人，上市产品超过6个，临床项目超过20个、业绩复合增速超过40%、实现可持续的non-GAAP盈利等目标。 OAlnylam：化学修饰平台不断迭代 STC（Standardtemplatechemistry）：将2'OH全部替换为2-F或2°-OMe，反义链3末端2个磷酸二酯键替换为PS，在不影响siRNA内在功能情况下，显著降低免疫反应、增加稳定性和半衰期。ESC（Enhancedtemplatechemistry）：在STC基础上提高2"-Ome比例，在正义和反义链的5'端各增加2个PS，显著增强药效（大幅降低所需剂量，STC修饰的Revusiran500mg连续给药5天后gW，年用药28g一→ESc修饰的Vutrisiran25mgg3M，年用药100mg）并进一步降低副反应。 AdvancedESC：维持与ESC相同的PS修饰，进一步降低2"-F比例。ESC+：进一步降低2'-F比例，在反义链seed区域（第2~8个核苷酸）增加一个无法与任何碱基配对的乙二醇核酸（GlycolNucleicAcid，GNA），降低siRNA通过miRNA机制调节其他非靶向mRNA转录（与3'-UTR相结合，抑制mRNA的转译和稳定性）从而引起脱靶效应的可能性，进一步提升RNA疗法安全性。 OAlnylam：C16平台CNS递送 C16可以增强siRNA的亲脂性，结合鞘内注射的给药方式完成CNS系统的靶向递送C16通常是指在核糖主链的2位引入十六烷基修饰的一类单体，Alnylam发现，鞘内或脑室内递送的C16-siRNAs在CNS区域和细胞中均具有活性，且活性持续至少3个月。 Alnylam已经将基于C16递送平台的ALN-APP推进至II期临床，其靶点为淀粉样β前体蛋白（Amyloid-βprecursorprotein，APP），针对适应症为阿尔茨海默病（AD，I期）和脑淀粉样血管病（CAA，I期） 参考：新药情报库，Alnylam官网 Synapse的RNA板块工作流还原 参考：新药情报库，药物检索结果·全球新药竞争情报库，专利检索结果·全球新药充争情报库 OArrowhead：配体偶联的多器官/组织主动递送 Arrowhead成立于1989年，2004年上市，2011年收购Roche的RNAi资产，获得研发团队和设施、DPC（DynamicPolyCunjugates）递送平台、Tekmira的SNALPRNAi递送系统授权、AlnylamRNAiIP和阳离子siRNA结构授权等 2015年Arrowhead收购Novartis的RNAi研发资产，获得RNAi-trigger设计和修饰相关的多个专利、新型胞内靶向配体、AlnylamRNAiIP（不包括递送系统，涵盖30个基因靶点和3个候选药物），在此基础上Arrowhead开发出两代DPC递送平台（GalNAc修饰的PBAVE聚合物，安全性不理想）和TRiM递送平台，基于TRiM平台Arrowhead广泛布局肝脏、肺、心血管等疾病领域。 OArrowhead:ARO-RAGE的临床试验ARORAGE-lOO1 Arrowhead已经推进了靶向粘蛋白5AC（MUC5AC）和晚期糖基化终产物受体（RAGE）的siRNA进入临床。 在临床试验ARORAGE-1001中，在健康志愿者与哮喘患者中，并未出现严重的不良反应，最常见的不良反应为头疼和上呼吸道感染，比例在可控水平。同时血浆中的RAGE水平出现显著降低，肺部递送平台的有效性得到初步验证。新西兰I期，哮喘。 考：新药情报库，Arrowhead官网 oDicerna：被诺和诺德33亿美金收购 Dicerna在2014年使用LNP递送开展了第一个临床，突破Anylam的GalNAc专利壁垒，建立了GalXCT和GalXC-PlusTMRNAi平台。2023年FDA批准了Rivfloza（Nedosiran，DCR-PH1）注射液上市，用于PH1患者的治疗。 肝靶向GalXC分子通过Dicerna专有的四环结构与GalNAc偶联，可以实现皮下，低频、高效给药；肝外靶向的GalXC-Plus通过专有的新型配体实现CNS、肌肉和脂肪组织的药物递送。 参考：新药情报库，Dicema官网 O瑞博生物：具有独家肝靶向递送平台RIBO-Ga1STAR 瑞博生物成立于2007年，引进项目与自主研发并行，RIBO-OncoSTAR（OncologySpecifieTARgeting）是瑞博生物自主研发的小核酸肿瘤靶向递送平台技术，可用于肿瘤相关的靶向药物递送 瑞博生物针对高血脂症的RBD7022已经将中国大陆及港澳权益授权给齐鲁制药。2024年1月，瑞博生物与BI合作，宣布将共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法，总交易额超过20亿美元。2 01批准上市的治疗性核酸药物与投融资进展02小核酸的修饰、递送03国内外小核酸药物技术平台04SiRNA开发新机会和挑战05总结智慧花 目录 Q新机会 未来方向在不断验证的新靶点与肝外靶向。从罕见病拓展到慢病下靶可探索：CNS靶尚与肺部靶尚等 参考：新药情报库，药物检案结果·全球新药竞争情报库 Synapse的专利检索新靶点工作流还原 立项研发人员 我们关注SIRNA，想了解这方面的新靶点 返回synapse药物搜索界面，查到点为PNPLA3药物有11个，其中6个处于临床，最快的是AZ的分子AZD-26933.5 新药情报库的专利检素板块中设置好检索范围，获取申请日在最近5年的Alnylam申请专利 在左侧相关靶点分类中，查石专利中涉及到的所有靶点。 选择肥点PNPLA3，查石到3益专利，可查看专利中的技术细节。 O新机会：新靶点 在新药情报库中搜索最近5年中，siRNA领域三巨头公司在siRNA方向申请的专利，并把相关靶点做了一个统计分类。 Synapse的专利检索新靶点工作流还原 立项研发人员 我们关注sIRNA，想了解这方面的新靶点 返回synapse药物搜索界面，查到靶点为PRNP药物有16个，其中2个处于临床，最快的是ION-717，处于临床1/2期。37 在左侧相关治疗领域中，选择神经系统得到69组专利结果，继续在相关靶点进行筛选。 选择靶点PRNP，查石到6组专利，可查看专利中的技术细节。 参考：新药情报库，专利检索结果·全球新芮竞争情报库，药物检索结果·全球新药竞争情报库 新机会：肝外靶向的两种思路 两种思路：（1）使用各种化学策略将脂质、单抗（AOC）、短肽（PDC）等配体与SiRNA偶联实现特异性靶向：（2）利用部分器官/组织（如眼睛、皮肤、肺等）生理特征，通过优化给药方式进行局部给药 AInylam基于C16偶联开发的靶向淀粉样前体蛋白siRNA药物ALN-APP目前处于临床I期，可通过鞘内给药治疗阿尔兹海默症 O新机会：两种思路之局部给药 2023年4月，A