2024年ADC研发中的最新技术和知识产权趋势报告

智慧芽生物医药2024年10月 前言 抗体-药物偶联物（ADC）疗法是一种先进的治疗技术，由抗体、化学连接子和细胞毒性有效载荷组成，它解决了传统化疗的局限性。 本文探讨了ADC疗法的关键技术要素和进展，重点关注抗体的开发、连接子分类以及细胞毒性有效载荷的输送。 全球癌症发病率的上升推动了对抗癌药物的不断投资，从而在ADC疗法市场上实现了显著增长。在过去的二十年中，已经取得了显著的进展，截至2024年已有14种针对不同癌症的ADC治疗获得批准。针对血液学恶性肿瘤和实体瘤的多种ADC疗法已经出现，目前全球范围内，有200多个ADC候选药物正在进行临床试验。近年来，ADC疗法的临床试验数量显著增加，特别是在2022年启动了许多新疗法。研发动态和专利申请也有所加强，特别是来自像罗氏、阿斯利康、辉瑞、艾伯维、再生元和第一三共等MNC公司；国内公司中恒瑞医药、百利天恒、宜联生物、映恩生物、科伦博泰等也布局广泛并完成多个重磅出海；国内外公司的积极参与不仅推动了ADC疗法的发展，也为患者提供了更多的治疗选择。随着技术的不断进步和创新，ADC疗法在癌症治疗领域的应用前景十分广阔。 ADC疗法在抗癌治疗中具有巨大的潜力，但同时也面临着一些挑战，包括有效载荷可能过早释放和免疫相关副作用。正在进行的创新研究对于推进ADC疗法至关重要。未来的发展方向可能包括新型的偶联方法、新类型的连接子设计、高效的有效载荷输送技术，以及与纳米技术等的结合，这些都有可能推动ADC疗法在抗癌治疗中的应用。 目录 第一章 ADC治疗技术的背景 04 1.1 靶抗原的选择 1.2 靶向癌细胞的抗体 1.3 连接子 1.4 细胞毒性的有效载荷 1.5 偶联的方式 第二章 生物制药市场趋势和ADC疗法的发展14 2.1 全球生物制药市场趋势 2.2 ADC疗法批准和发展的全球趋势 2.3 ADC的临床现状、挑战和前景 第三章 生物制药专利趋势和ADC治疗专利趋势24 3.1 全球生物制药专利趋势 3.2 ADC疗法的全球专利格局 3.3 ADC治疗的主要专利申请人和市场分析 3.4 ADC治疗关键技术专利组合分析 第四章 总结和展望 31 第一章 抗体-药物偶联物（ADC）疗法技术是一种先进的治疗手段，旨在克服传统癌症化疗的局限性。ADC疗法是利用抗体的靶向选择性和细胞毒性药物的杀伤效果来增强治疗效果的同时最小化副作用的下一代抗癌治疗技术之一。这项技术涉及使用一种药物，该药物由与抗体化学连接的低分子量细胞毒性剂（化疗药物）组成，该抗体通过化学连接子与癌细胞表面过表达的特定抗原相互作用（图1）。这种结构允许将细胞毒性药物靶向输送到癌细胞，提高抗癌治疗的有效性，同时最小化不良反应。 最佳的ADC疗法的特点在于其能够保持在血液中的稳定性，准确到达目标癌细胞，并最终在近距离释放细胞毒性有效载荷以有效治疗。实现这些目标的ADC的基本组成部分包括针对癌细胞表达的抗原设计的肿瘤靶向抗体，以及连接子和细胞毒性有效载荷。这些组成部分的偶联方法也是ADC制造中的一个关键技术，这些元素的精确组装实现后，确保了最佳的治疗效果。 ADC进入血液循环后，与肿瘤细胞表面抗原结合，形成 ADC－抗原复合物，通过内吞作用进入到肿瘤细胞中，进而经过溶酶体的降解，释放细胞毒素，结合至DNA或微管蛋白，抑制肿瘤细胞DNA复制或阻滞细胞周期，诱导肿瘤细胞死亡。一些疏水性小分子毒素还可通过细胞扩散，对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性，称为。对于部分抗体靶标异质性表达的肿瘤，旁观者效应是ADC杀伤肿瘤细胞的关键机制。ADC的抗癌活性还与ADCC、ADCP及 CDC有关。旁观者效应2 1.1 靶抗原的选择 癌细胞上表达的目标抗原充当ADC疗法的导航系统，决定了识别癌细胞和传递细胞毒性有效载荷的机制。选择理想的目标抗原是此过程中的第一个关键考虑因素。理想靶抗原的选择标准通常涉及其在癌细胞中的过表达，并在健康组织中低表达或不表达，以限制靶标的肿瘤外毒性；靶抗原应在靶细胞表面均匀表达，理想抗原的脱落也应尽可能少，以防止游离抗原结合血液循环中的mAb，从而使后者提前失活。目前已开发的ADC疗法选择了HER2、Trop2、Nectin4和EGFR等作为实体瘤的目标抗原，以及CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b作为血液学恶性肿瘤的目标抗原。这些抗原之所以被选中，是因为它们在癌细胞中的过表达以及它们适合有效的ADC疗法。5 在智慧芽新药情报库（Synapse）中的药物类型分类中，通过AI大模型加人工标引，做了ADC药物的分类。如图3所示，在药物类型栏中检索ADC药物，并且选择处于临床各个阶段及批准上市的药物，找到282款药物，点击图3右上角的问答模式，可以进入到智慧芽AI大模型产品芽仔生物医药的界面中。 芽仔生物医药集成了智慧芽自主研发的700亿参数生物医药大模型（PharmaGPT）。该模型结合了知识增强和行业逻辑，确保了信息处理的准确性和合规性，有效解决了信息"幻觉"问题。通过融合命名实体识别（NER）、化学式图像识别技术以及医药知识图谱等尖 在考试能力、机器翻译、分类能力等多个维度，PharmaGPT均展现出超越GPT-4的卓越性能。特别值得 一提的是，在国家职业药师资格考试中，PharmaGPT不仅全项通过，更超越了GPT-4，彰显了其在专业领域内的卓越表现。 端算法，PharmaGPT构建了一个全面的数据处理框架。在模型训练过程中，PharmaGPT动用了超过200张A800GPU，处理了约200G的纯文本数据，整合了1600万+医药专利、1000万+生命科学论文、100万+行业新闻、20万+临床试验数据、5万+医药政策文件等，这种深度垂直的数据训练，确保了生物医药芽仔能够为用户提供一站式、高可信度的数据查询与回答。 点击图3右下角的搜索按钮，可以进入到这282个ADC药物的统计页面中。分析抗原相关的排名前十的靶点，如图5牛眼图所示，基于药物研发进度统计排名前10的靶点包括HER2（18个药物）、HER2 x Tubulin（12个药物）、Trop-2（11个药物）、CLDN18.2（11个药物）、HER2 x TOP1（7个药物）、CD276（7个药物）、TOP1 x Trop-2（6个药物）、nectin-4（6个药物）、HER3（6个药物）和5T4（5个药物），查看具体详情可以点击图6引用的链接。 基于药物数量统计排名前10的机构包括艾伯维、辉瑞、阿斯利康、BSP Pharmaceuticals、苏州宜联、江苏恒瑞、默克、百利天恒、映恩生物和杭州多禧。 根据智慧芽新药情报库（Synapse）中的统计数据，处于临床及上市阶段的靶点抗原信息截止2024年10月16日有137条，结合中国医科大学最新发表的一篇综述（Biomedicine & Pharmacotherapy 177 (2024) 117106），列举关键的一些靶点如下图。 1.2 靶向癌细胞的抗体 针对癌细胞的抗体在促进目标抗原与ADC之间的特异性结合中发挥关键作用。这些抗体应该对目标抗原表现出高结合亲和力、低免疫原性以及延长的半衰期。在ADC疗法发展的初期阶段，通常使用来自小鼠的抗体。然而，由于严重的免疫副作用，特别是与小鼠抗体相关的，目前的趋势主要倾向于使用通过重组技术生产的人源化抗体。人源化抗体是通过将小鼠抗体的关键区域整合到人类抗体框架中来生成的。这种方法保留了小鼠抗体的特异性和高结合亲和力，同时最小化了在人体中引发免疫反应的风险。向人源化抗体的转变显著促进了ADC疗法的安全性和有效性。7 目前，大多数用于治疗ADC的抗体是免疫球蛋白G(IgG)，其中包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四种亚型。目前仅有IgG1和IgG4成功应用于ADC。IgG2虽然能有效触发补体效应，但容易形成二聚体，导致ADC的药物聚集和失活。IgG3对受体的结合亲和力低，容易产生免疫原性。因此，IgG3更容易被清除。IgG2和IgG3的这些劣势，使得它们很少被用作ADCs中的抗体成分。IgG4可通过与另一IgG4抗体的半抗体交换形成新的双特异性抗体(BsAbs)，但这会降低ADC的有效性和稳定性。相比之下，IgG1亚型在血清中含量最高，它具有内在的抗肿瘤活性，强大的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），所有这些都使得抗体药物偶联物能够浸润肿瘤细胞。因此，IgG1是抗体药物偶联物中最常见的抗体成分。C1q能够识别并结合抗原，从而激活T细胞和B细胞的免疫应答。在细胞免疫应答过程中，C1q与MHC分子结合，引导抗原呈递给T细胞，从而激活T细胞的细胞毒性反应。 抗体由两条重链和两条轻链组成。它有两个抗原结合片段（Fab），负责介导抗原识别，以及一个恒定片段（Fc），在调节免疫功能和抗体稳定性方面发挥着关键作用。抗体的分子量可以达到大约150kDa，这限制了药物渗透到肿瘤中的效率。 总之，理想的抗体应该具有，以实现ADCs在体内的有效传递。然而，即使具备这些特性，最近的一项研究表明，注入患者体内的ADCs只有一小部分能够到达肿瘤细胞。低免疫原性、强特异性、高内化效率和长的半衰期7 1.3 连接子（Linker） ADC中的连接子在串联抗体和细胞毒性药物方面发挥着至关重要的作用，是ADC稳定性和载荷药物释放特性的关键决定因素。这反过来又显著影响治疗效果。理想的连接子应避免引起ADC聚集，防止在血液中过早释放有效载荷，并在目标位置精确释放活性药物。根据细胞代谢过程，连接子大致分为两种主要类型：可裂解连接子和不可裂解连接子。可裂解连接子进一步细分为化学裂解连接子和酶裂解连接子。 这些连接子的优势在于，它们能够考虑到正常细胞和癌细胞之间的系统循环和环境差异，精确释放细胞毒性药物。相反，不可裂解的连接子由稳定的化学键组成，抵抗蛋白质水解降解，能在体循环中提供极好的稳定性，但这种ADC药物中，有效载荷的释放需要抗体的完全内吞和消化，最终以复合形式释放有效载荷。 Linker的共轭位点可以增强ADC的药理作用，在控制ADC的治疗窗口方面起着关键作用。药物与抗体之比（DAR）或与mAb相连的药物分子数量对于确定ADC的效力和毒性至关重要。共轭发生在mAb主链上（通过暴露在mAb表面的赖氨酸侧链形成或通过在铰链区形成链间二硫键的半胱氨酸残基形成），导致DAR的高变异性（0~8）。高DAR可以提高ADC效力也可能增加脱靶，较高的DAR还会增加药物清除率，从而导致循环半衰期缩短。 1.4 细胞毒性的有效载荷 细胞毒性有效载荷是ADCs中表示药物在渗透入癌细胞后产生细胞毒性作用的部分。由于静脉给药后只有大约2%的ADCs能够到达目标肿瘤部位，因此必须使用一种高效的化合物作为有效载荷。这种化合物应在生理条件下表现出稳定性，并具有能够与抗体结合的官能团。目前，ADCs中使用的主要细胞毒性有效载荷包括。强效的微管抑制剂、DNA损伤剂和免疫调节剂 这些化合物之所以被选中，是因为它们能够在癌细胞内产生强大的治疗效果。微管抑制剂扰乱微管动力学，影响细胞分裂；DNA损伤剂诱导DNA损伤以抑制细胞增殖，免疫调节剂调节癌细胞内的免疫反应。精心选择细胞毒性有效载荷对于实现ADCs中期望的治疗效果至关重要。（表3） 除上述主要已应用于商业化ADC药物的毒素小分子外，其他各类作用机制的毒素也被逐步应用于ADC药物开发中，如Bcl-xL抑制剂、RNA剪切酶抑制剂、RNA聚合酶抑制剂等。另一类新颖毒素小分子则作用于细胞膜表面靶标或者肿瘤组织基质靶标，用于非内吞型ADC药物的开发，如NKA（Na+/K+-ATPase，钠钾离子泵ATP酶）抑制剂、基质金属依赖性蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP） 抑制剂和免疫激动剂等，其各自的作用机制如下表所示。10 1.5 偶联的方法 连接有效载荷到抗体的赖氨酸残基的最常用方法之一是通过酰胺偶联反应，使用活性羧酸酯。然而