医麦客：20232024类器官技术与应用发展白皮书

前言 类器官，顾名思义，即类似于真实器官。科学地讲，类器官是由干细胞或者从病人身上提取的肿瘤组织在特定的 3D 体外微环境下自组织发育而来的、高度模拟体内真实器官特征的小型化的体外器官模型。这种高度仿真的特性，使得类器官能够精准地模拟目标组织或器官的遗传与表观特征，为新药的临床前效价评估提供了前所未有的可能性。通过类器官，药物研发可以在不伤害动物的前提下，进行更为全面和深入的测试，从而极大地提升了药物研发的成功率，降低了后期开发成本。类器官技术的崛起，预示着新药研发可能进入“低风险、低投入、高回报”的新纪元，有望打破医药界长期以来的“双十定律”束缚。此外，其在精准治疗、再生医学等领域的广泛应用，更是为医学领域带来了无限的可能性和希望。 2009 年，Hans Clevers 等人使用来自小鼠肠道的成体干细胞培育出首个肠道类器官，开启了类器官研究时代。近些年，类器官技术发展迅猛，取得了许多令人振奋的成就。 2022 年，美国 FDA 首次完全基于在类器官芯片研究中获得的临床前疗效数据，与已有的安全性数据相结合，批准一款在研疗法进入临床试验，打破了基于传统动物实验提供疗效数据的惯例，这一决定不但体现了药物开发商对类器官芯片研究提供的数据的信心，也表现了 FDA 对类器官芯片研究可信度的认可。这一突破有可能为上千种没有动物模型的疾病提供支持临床研究的新渠道。 据统计，2021—2026 年，全球类器官市场规模预计将保持以 18.2% 的年均复合增长率增长。中国科研积累的提升也正加速类器官产业化的进程，目前国内有近 30 家企业进军类器官领域，涵盖类器官和类器官芯片。 尽管类器官与器官芯片行业正处于蓬勃发展的初期阶段，类器官技术的实际应用仍面临着诸多挑战。其中，重复性和一致性的不足成为制约其进一步发展的重大瓶颈，这主要归因于行业标准尚未完善以及检测手段的相对匮乏。 然而，随着类器官在培养质控及样本合规性等方面能力的不断提升，以及相关积极政策的出台与扶持，我们有理由相信类器官的发展前景将越来越广阔。这些能够忠实再现体内结构和功能的类器官，将在细胞治疗、再生医学、体外诊断和药物发现等前沿领域发挥重要作用，为医学研究和治疗带来革命性的变革。未来，我们有望见证类器官技术在医药领域的广泛应用，为人类健康事业作出更大的贡献。 目录 前言........................................................................................................... 02 3.1 临床端：精准治疗 & 器官再生............................................................................................. 073.2 科研端：发育机制研究 & 病理学研究................................................................................ 083.3 企业端：药物筛选 & 药学评价............................................................................................. 09 第二章 类器官的发展历程.............................................................................. 11 一、重大事件回顾........................................................................................................................ 11二、2023-2024 重大进展............................................................................................................... 132.1 科研进展................................................................................................................................... 132.2 融资进展................................................................................................................................... 142.3 应用进展................................................................................................................................... 16 第三章 当前挑战与突破................................................................................. 17 二、监管、伦理层面.................................................................................................................... 18 2.1 缺乏行业规范与统一行业标准指导..................................................................................... 182.2 市场缺乏检测手段................................................................................................................... 192.3 伦理难题................................................................................................................................... 19 一、类器官产业链格局................................................................................................................ 21二、国内外代表企业.................................................................................................................... 222.1 国内代表企业........................................................................................................................... 222.2 海外代表企业........................................................................................................................... 32 第五章 类器官监管进展与解读........................................................................ 35 免责声明.................................................................................................... 40 第一章 类器官概述 一、类器官的概念 类器官，本质上是器官的微型版本，可以利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维（3D）培养，形成具有一定空间结构的组织类似物，在结构和功能上模拟真实器官，为理解人类生物学提供了一个高度生理学相关的模型。这一相关性在药物开发领域尤其关键，而传统模式在这一领域往往达不到要求。 与二维细胞培养或动物模型相比，类器官能够更准确地反映人体组织，具有干细胞对应组织器官的细胞类型和复杂空间形态，并能够表现出细胞与细胞之间、细胞与其周围基质之间的相互作用和空间位置形态，而且其能够模拟组织器官的部分功能和生理反应，从而实现更可靠、更高效的药物筛选和功能验证。这一特征在癌症研究中尤其有价值，因为类器官可以模拟肿瘤微环境，从而帮助我们了解肿瘤 - 免疫相互作用和宿主 - 病原体动力学。 二、类器官的分类 根据细胞来源的不同，类器官大致分为多能干细胞（Pluripotent stem cell，PSC）、成体干细胞（Adult stem cell，ASC）。成体干细胞（Adult stem cell，ASC）又细分为健康组织来源的类器官与肿瘤类器官（Patient-derived organoid，PDO），而 PSC 又细分为胚胎干细胞（Embryonic stem cell，ESC）和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）。 2.1 来源于 ESC 的类器官 ESC 是来源于囊胚期内细胞团的全能干细胞，可从小鼠或人类胚胎中获得 ESC，然后在3D 培养基中培养成类器官。ESC 具有极高的分化和增殖潜能，可以培养出所有 3 个胚层的细胞，并且能形成较为完整的组织结构。但是由于低可及性和潜在的伦理风险，基于ESC 的类器官研究相对较少。 2.2 来源于 IPSC 的类器官 与 ESC 相比，iPSC 类器官的形成需要先将体细胞（通常是皮肤或者成纤维细胞）重编程为 iPSC，随后暴露于调控胚层发育和组织特异性定型因子中，激活或抑制关键信号通路以形成 3D 类器官。相比于 ASC 所形成的类器官，使用 iPSC 培养出的类器官往往更接近胎儿阶段的状态，与成年器官相比可能在细胞组成、结构、功能和特性上存在差异，因此多用于研究组织形成和器官发育的过程。 2.3 来源于 ASC 的类器官 ASC 不仅在维持组织内稳态中发挥重要作用，而且在组织再生尤其是肝损伤后再生修复中的临床价值也备受瞩目。从人类健康组织中提取具有器官特异性的 ASC，然后在 3D 培养基中培养成正常类器官；也可以从患者的癌变组织中收集具有患者肿瘤特异性的癌变干细胞，然后在 3D 培养基中培养成癌变类器官（即肿瘤类似物）。其培养成功率高、周期短，在体外可进行基因编辑操作，长期传代后仍能保持肿瘤的异质性，是有望提高新药研发效率和提高肿瘤治疗效果的新工具。 由于器官特异性干细胞存在于成体组织中，具有一定的成熟度，相比于 ESC 和 iPSC，其分化潜能有限，一般仅能分化成特定器官的细胞类型，通常用于研究成人组织生物学、病 理学以及进行药物试验。 不同来源的类器官具有独特的特性和应用。例如，神经外胚层如视杯、大脑类器官主要来源于 PSC，因此研究这些器官可以为精神遗传疾病和发育生物学提供关键见解。而 ASC来源于组织中具有再生能力的前体细胞，主要应用于研究成体组织生物学、组织再生和精准医疗等领域。 三、类器官