2024探索生物类似药的潜力历史成就与未来前景研究报告-英文版

揭开潜能的序幕生物类似药：过去成就与未来前景 第一章 生物类似药是许多疾病的安心有效的治疗选择，如慢性皮肤病和肠道疾病（如银屑病、肠易激综合症、克罗恩病和结肠炎）、关节炎、肾脏疾病和癌症。这些药物在结构和功能上与生物药非常相似，并且有可能以更低的价格增加获取救命药物的机会。它们与由监管机构批准的生物药高度相似——即原始生物药（也称为参照产品）。 Both a biosimilar and its original biologic:•由相同类型的来源（例如，活体来源）制成 •提供治疗疾病或医疗状况时的相同益处•提供的药物在相同的强度和剂量下。•预期不会引起新的或加重的副作用 生物类似药与仿制药对比 生物类似药和仿制药是经过监管机构批准的药品的替代版本，但这两种类型的药物存在一些显著差异： 生物类似物的优势• 生物类似药提供了一种更低成本的替代原品牌产品的方式。• 与参照生物类似物相比，提高对患者的访问便利性。•为患有严重及危及生命疾病的病患提供更多治疗选择。•同样有效于参考生物药品 全球生物类似药批准分布（5年） 近年来，生物类似物在医疗保健领域获得了显著的关注和重要性，尤其是在美国和欧洲。这些与参考生物药物高度相似的生物产品提供了对成本效益治疗的更大获取途径，并有可能降低医疗保健支出。 2019年，美国见证了大量生物类似药的批准，这使得食品药品监督管理局（FDA）对这些产品的市场授权数量创下了纪录（10种）。这些FDA的批准涵盖了包括肿瘤学、免疫学和内分泌学在内的各种治疗领域。预计美国生物类似药的更多可用性将增强竞争，可能导致医疗保健成本降低和患者对关键生物治疗的获取增加。 欧洲药品管理局（EMA）自2006年以来一直参与欧洲生物类似药的审批。欧洲在生物类似药的采用方面一直处于领先地位，以前年度观察到最多的生物类似药审批。截至2021年，欧盟继续看到大量的生物类似药审批（9项），众多产品获得使用授权。 在过去五年中，美国FDA和EMA分别批准了28和30个生物类似物（见表1和表2）。最多数量的生物类似物是用于癌症（19个），其次是免疫性疾病（17个）。 尽管生物类似药途径取得了许多成功，但市场上也见证了少数挫折，即部分生物类似药由其赞助商自愿撤市。例如，勃林格殷格翰开发和获得了EMA的阿达木单抗生物类似药（Cyltezo）的营销批准。然而，该公司通知欧盟委员会其决定因商业原因不在欧洲市场销售该产品，导致其在欧盟的营销授权被撤销。类似地，Equidacent（贝伐珠单抗生物类似药）的营销授权是在Centus生物制药公司的请求下被撤销的。更多例子列于表3中。 第一个生物类似药 欧盟是全球首个为生物类似药审批制定政策和法律框架的地区。随着生物类似药法律框架的建立，欧洲药品管理局（EMA）与人类用药药品委员会（CHMP）、生物技术工作组以及类似生物药品工作组共同发布了具体指南，以处理生物类似药开发、生产、测试和监管的各个方面。 Omnitrope®（山德士）是首个在欧洲市场获得批准和引入的生物类似药。2006年，Omnitrope®经欧洲药品管理局（EMA）批准，是先前参照药物Genotropin®（生长激素）的生物类似版本。它用于治疗由生长激素分泌不足或缺乏引起的儿童和成人的生长障碍。为了获得监管批准，Omnitrope®经历了一个严格的发展过程。进行了广泛的物理化学和生物特性描述，以及非临床和临床试验，以证明其与Genotropin®的可比性。这些研究包括药代动力学、药效学和免疫原性的评估。结果显示，Omnitrope®与Genotropin®之间没有临床意义上的差异。 Omnitrope®及其后续的生物类似物有可能通过扩大对有效和安全的生物治疗法的访问，从而革新医疗保健。然而，维持健全的监管框架对于确保这些生物类似药物的质量、安全性和有效性至关重要。 监管指南在审批流程中的变化 多年来，针对生物类似药的批准，经历了多次监管指南的变更。在旧版生物类似药批准指南中面临的一些挑战包括： •缺乏监管途径：以前，没有具体的监管途径用于生物类似药的审批•复杂分子结构：生物类似药制造过程和结构的复杂性使得建立与参照生物制剂的相似性变得具有挑战性。•临床试验：在生物类似药的安全性及有效性方面进行临床试验是一项挑战。•指示的外推：确定是否可以将生物类似药外推到不同的适应症，而无需为每个特定的适应症进行临床试验是一个挑战。•参考产品可用性：获取和访问用于比较研究的参考生物制品较为困难，尤其是在参考产品仍在专利保护期内时。•可互换性和替代性：关于生物类似药与参照生物制剂的可互换性和替代性的规则和法规存在不确定性。这给医疗保健提供者和患者采用生物类似药带来了挑战。•命名和药品警戒：缺乏生物类似药独特的命名系统给药品警戒、追溯性和不良事件报告中的区分参考生物制剂造成了挑战。 随着可互换生物类似物的出现，这些产品的指南经历了一些变化。以下是几个变化： •目前，指南概述了生物类似药制造商需要满足的标准和条件，以证明其可互换性，这包括进行额外研究以证明生物类似药可以与参照产品互换使用，而不会影响患者的安全性和有效性。• 这些指南现在为可互换生物类似药的标签提供了具体要求。•生物类似药的批准提高了药剂师无需特定处方者批准即可自动替换的可能性（*根 据个别国家或地区的法规和法律）。• 目前，在生物类似药上市后，需要建立稳健的药物警戒计划以监测其安全性和有效性。 美国互换生物类似药 一种可互换产品是指一种生物制品，它满足生物类似产品所需的所有要求，同时满足《生物制品价格竞争与创新法》中概述的额外要求。 这些产品可以在药店层面进行更换，无需涉及已开具参照产品的医疗保健提供者。 截至目前，美国FDA已批准五种可互换的生物类似药。 除了上述表中详细列出的产品外，以下是一份生物制剂列表追求可互换地位及其相关公司： 销售分析：生物类似物上市后参考生物制剂（2019-2023） 为了确定生物类似药的上市对其参考药物销售的影响，我们确定了近期已上市一个或多个生物类似药的药物，并分析了其上市对参考药物累计销售的影响。我们确定了九种近期已上市相关生物类似药的药物：利妥昔单抗、阿达木单抗、阿替普酶、达贝泊汀、门冬胰岛素、雷珠单抗、地诺单抗和托珠单抗。我们通过公司披露的财务报告和SEC文件汇编了药物的销售收入。对于一些国家，公司尚未披露2023年的完整销售数据。因此，我们的覆盖范围止于最新披露的数据。以下是每种药物的简要分析： 利妥昔单抗（Rituxan®） 利妥昔单抗，最初由Biogen开发，于1997年作为Rituxan®用于非霍奇金淋巴瘤上市。由于公司积极在其他适应症（如血栓性血小板减少性紫癜、系统性硬化症、天疱疮等）推出该药物，并在已上市地区进行积极扩张，利妥昔单抗获得了较高的市场份额。第一个类似物（Truxima）于2019年10月上市，似乎并未在2019年对销售额产生很大影响。然而，RUXIENCE和RIABNI分别在2020年和2021年上市，导致该药物表现出极端的下降趋势。该药物在2020年和2021年分别 recorded a Year-Over-Year (YoY) percentage sales decline of -74.40% and -64.95%。 阿达木单抗（Raheara®；Humira®） 阿达木单抗（Raheara®和Humira®），是一种由艾伯维和阿斯利康开发的针对肿瘤坏死因子（TNF）-α的单克隆IgG1抗体。它已在全球范围内上市，用于治疗类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎、脊柱关节炎、强直性脊柱炎、轴性脊柱关节炎、斑块状银屑病、克罗恩病和溃疡性结肠炎。Humira在欧洲的专利已于2018年10月到期，首个阿达木单抗生物类似物Hulio（Mylan）于2018年10月上市。尽管由于需求高且美国没有Humira的生物类似物，整体销售额仍然很高，但观察到随着生物类似物进入欧洲，Humira在欧洲的销售额出现下降趋势。尽管覆盖Humira的物质组成专利在美国于2016年12月到期，但覆盖Humira的非物质组成专利最早不早于2022年到期。因此，艾伯维与安进和三星生物制剂达成了和解协议，推迟Humira生物类似物在美国的上市，直至2023年1月。阿达木单抗的年销售额分析似乎显示出下降趋势，最近下降幅度更大。在其生物类似药在欧洲和其他地区的上市后，参考药物的收入显著下降，2021年和2022年的收入大致相似。在2023年Humira生物类似药在美国市场上市后，去年五年中收入最低的是2023年。 阿替普酶（Actilyse®；Activacin®；Activase®；Cathflo®；GRTPA®） Alteplase (Actilyse®；Activacin®；Activase®；Cathflo®；GRTPA®)是一种由Boehringer Ingelheim开发的重组组织型纤溶酶原激活剂。1988年，该药被全球用于治疗导管血栓形成、心肌梗死、肺栓塞和中风。随着心血管疾病的流行率上升，在过去十年中，阿替普拉斯的价格已翻倍以上，导致其全球收入也随之增长。公司报告称，2023年其收入保持稳定增长，达到22亿美元。尽管首个阿替普拉斯生物类似药（Reveliza®）于2021年在俄罗斯推出，但在美国和欧洲等主要市场对阿替普拉斯的更经济替代品的需求极高。 达贝泊汀α（Nesp®；Nespo®；Aranesp®） Darbepoetin alfa，由Kyowa Kirin和Amgen开发，以Nesp®、Nespo®和Aranesp®商标名在市场上用于治疗贫血。它是一种长效的红系细胞生成刺激糖蛋白，其半衰期是Erythropoietin alfa (EPO)的三倍。其第一种生物类似物（Cresp）于2010年在印度由Dr. Reddy's推出，随后在2014年，Hetero Drugs推出了Actorise，Torrent推出了Darbatitor在中国上市。2019年，东药ST在日本也推出了生物类似物。随后，在过去5年中，该药在全球收入上经历了显著的下降趋势。截至9月，2022年和2023年的销售额数据显示，年销售额约为11亿美元，与收入相比下降了29%。 胰岛素门冬胰岛素（诺和龙®；诺和锐®） 胰岛素门冬胰岛素，最初由诺和诺德公司开发，自1999年以来已以NovoLog®和NovoRapid®品牌名称在市场上上市，用于治疗1型和2型糖尿病。由于许多竞争产品用于治疗和管理糖尿病，胰岛素门冬全球销售额呈现下降趋势。Insulin aspart的第一个生物类似物Rapilin自2021年以来已在中国上市，随后RinFast (GEROPHARM)于2021年在俄罗斯和Kixelle (Biocon)于2023年在加拿大分别上市。该药物的激烈竞争在年度总收入中表现得十分明显，每年都显示出收入的下降。在我们考虑的数据范围内，该药物在2019年的收入为26.1亿美元，下降至2023年的19.1亿美元。 兰尼单抗（卢克替斯®；ACCENTRIX®） 兰尼单抗（Lucentis®；ACCENTRIX®）是一种针对血管内皮生长因子A（VEGF-A）的人源化重组单克隆抗体，由诺华公司和吴氏制药开发。该药物最初于2006年推出用于湿性老年黄斑变性，后来用于脉络膜新生血管、退行性近视、糖尿病黄斑水肿、糖尿病视网膜病变、视网膜水肿和早产儿视网膜病变。2021年，日本Kidswell Bio和Senju制药推出了第一种生物类似物Ranibizumab-BS，而Samsung Bioepis于2022年在美国、加拿大和德国推出了BYOOVIZ。兰尼单抗生物类似物为视网膜疾病的管理提供了一条有希望的道路，尤其是在社会经济地位较低的国家，这些国家创新型兰尼单抗的可用性有限。该药物面临着来自多个生物类似物推出的激烈竞争，导致该药物的年销售额从40亿美元降至20亿美元，