非小细胞肺癌靶向治疗：中国患病负担居全球前列，集采带动国产药品话语权提升 头豹词条报告系列

非小细胞肺癌靶向治疗：中国患病负担居全球前列，集采带动国产药品话语权提升 荆婧·头豹分析师 版权有问题？点此投诉 2024-05-24未经平台授权，禁止转载 政策梳理 非小细胞肺癌靶向治疗行业相关政策5篇 AI访谈SIZE数据 AI访谈 摘要根据癌细胞在显微镜下的外观可将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌2种亚型，其中非小细胞肺癌病例在肺癌全部患者中占比约达85%，可根据癌变细胞进一步将其分为腺癌、鳞癌、大细胞癌和类肿瘤4大分类。EGFR和KRAS基因突变为引发非小细胞肺癌的主要因素，长期以来中国用药市场针对KRAS突变进行治疗的靶向药物面临空白，近年全球制药领导企业2款靶向药物上市为患者提供对症治疗方案，本土企业积极引入惠及中国KRAS突变患者群体。EGFR抑制剂历经三次迭代，第一代靶向药物于21世纪初面世海外市场，而患者大规模使用引发其耐药性凸显，而后第二代和第三代靶向药物针对初代药品耐药性和疗效进行优化，患者需求推动同期本土企业研发创新提速，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等第三代EFR抑制剂已成为中国EGFR突变引发的非小细胞肺癌患者的一线治疗药物。面对近百年行业发展中中国用药市场存在的海外品牌依赖，中国制药企业从患者需求和疗效创新角度进行突破，医保支付与集采降价引导下，患者对于国产药品的可及性显著提升，本土品牌在用药市场中的竞争实力得到保障。 非小细胞肺癌靶向治疗行业定义[1] 肺癌（LungCancer）也称原发性支气管癌，是一种起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤。根据癌细胞在显微镜下的外观，肺癌可以分为小细胞肺癌（SmallCellLungCancer，SCLC）和非小细胞肺癌（NonSmallCellLungCancer，NSCLC）两个类型，根据癌变细胞不同，NSCLC可进一步分为腺癌（Adenocarcinoma）、鳞状细胞癌（SquamousCellCarcinoma）、大细胞癌（LargeCellCarcinoma）和 类肿瘤（Carcinoid Tumors）。研究人员多认为SCLC起病于支气管黏膜或腺上皮内嗜银细胞癌变，其病例在全部肺癌患者中占比仅为10%至15%，NSCLC病例则相对较为常见，致病高风险因素包含长期主动或被动吸烟、慢性阻塞性肺疾病史、特殊职业从业者对于化工污染物的长期接触及家族肺癌患病史伴随遗传基因易感性。 国际肺癌联盟（IASLC）制定的“肺癌TNM分期”是中国NSCLC临床诊断及药物治疗方案设计遵循的重要标准，此标准根据肿瘤位置、直径大小和浸润范围等将非小细胞肺癌分为0至Ⅳ期，每一分期根据淋巴结扩散及远端转移情况再分为A、B和C亚期。 靶向治疗，是在细胞分子水平上，通过药物与明确致癌位点结合，实现干扰癌细胞生长、扩散及转移的一种多见于癌症治疗的方案，由于其可精准作用于病灶的治疗机制，近年成为癌症治疗领域的热门赛道。非小细胞肺癌的治疗可分为外科手术切除方案、传统放化疗方案、免疫治疗方案及靶向治疗方案等，其中靶向治疗的代表性靶标包含表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）、鼠类肉瘤病毒癌基因（KirstenRat Sarcoma Viral Oncogene，KRAS）、间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK）基因和间质表皮转化因子（cellular-Mesenchymal to Epithelial Transition Factor，c-MET）等，靶向治疗药物包含吉非替尼、伏美替尼、恩沙替尼克唑替尼等。 非小细胞肺癌靶向治疗行业分类[2] 按照驱动基因的分类方式，非小细胞肺癌靶向治疗行业可以分为如下类别： 非小细胞肺癌靶向治疗行业基于驱动基因的分类 成。RET融合基因阳性患者靶向治疗药物包含凡德他尼、塞普替尼和普拉提尼等。 非小细胞肺癌靶向治疗行业特征[3] 中国肺癌患病负担居全球前列，老龄人口和男性居民高发，而烟草依赖加重了患病群体的年轻化趋势。长期以来，中国用药市场对进口品牌存在依赖，近年国产药品通过研发加速和降价竞标集采逐渐取得市场话语权。EGFR和KRAS为多数患者的驱动基因，靶向治疗药物经过多次优化以解决耐药问题，其疗效优势也推动了整体市场的扩张。 1中国肺癌患病负担居全球前列，老龄人口和男性居民高发，烟草依赖加重驱动患病群体年轻化发展 根据全球癌症负担数据，受吸烟人数增加、人口基数扩大和环境污染治理不力等因素影响，中国肺癌新发病率居于首位且近年呈现稳步上升态势，非小细胞肺癌是肺癌患病的主要亚型，因此发病情况同频变动。由于患者致病驱动基因存在较大差异性且部分罕见突变位点面临暂时的靶向药物空白，因此患者预后生存期仍有较大提升空间，综合来看，NSCLC患者有望在2023年增至约40.31万人。中国诊疗机构患者样本分析数据来看，老龄人口和男性居民为非小细胞肺癌的高发群体，而近年居民对烟草依赖的加重和年轻化趋势促使45岁以下年轻群体中非小细胞肺癌病例增加。 2中国用药市场长期存在进口依赖，近年研发提速加之降价竞标集采，国产药品市场话语权提升 在20世纪末期，由于本土制药企业创新能力相对不足，药物供给单一，传统放化疗方案成为诊疗机构的首选，中国非小细胞肺癌的靶向治疗主要依赖海外引进。随着国家医保局于2018年开展药品集中采购工作，本土仿制药逐渐崭露头角。仿制药的上市满足了用药端市场对于靶向治疗的需求，同时降低患者的治疗负担。部分仿制药物集采中标后实现市场份额速增，而原研药物价格居高不下导致市场竞争力逐步衰退。 3EGFR和KRAS为多数患者的驱动基因，靶向治疗药物经多次迭代优化耐药问题，疗效优势带动整体市场扩增 近年随着对非小细胞肺癌发病机制的深入了解，科研人员已确认KRAS和EGFR基因突变为早期NSCLC的主要驱动基因，而EGFR则在晚期患者中表现出明显的主导作用。吉非替尼的上市开启了本土市场对于EGFR-TKI药物的使用历程，而患者对于第一代药物耐药问题的逐步显现推动了第二代和第三代靶向药物的研发。第三代EGFR抑制剂通过与信号通路形成共价键结合，避开耐药性问题实现用药的长期有效性。数据显示，第三代EGFR抑制剂在市场中的销量占比呈上升趋势，预计将成为EGFR突变病例的主流治疗方案，推动靶向治疗整体市场的发展和扩容。 非小细胞肺癌靶向治疗发展历程[4] 20世纪近百年的发展历程见证了非小细胞肺癌靶向治疗行业的演进。从1930年至2000年，治疗方式由外科手术向放化疗转变，同时卡铂、顺铂等化疗药物相继问世。中国逐步探索本土患者特点，肿瘤防治体系初见雏形，肺癌治疗进入专业化发展阶段。2000年至2010年，全球靶向治疗药物崭露头角，中国研发进展较缓导致进口依赖存在，临床实践指南的发布促进了治疗理念的传播及本土市场对于发展迭代准备。而后随着EGFR靶向药物的不断研发和多样化联合用药方案的出现，中国本土企业对进口药物的依赖逐步降低，医保政策和集中采购也进一步推动了国产药品的发展。 萌芽期1930~2000 1933年，美国华盛顿大学医学院的Graham医生为一例中央型肺癌患者成功实施了左全肺切除手术，外科手术由此成为肺癌治疗的主要及首选治疗方案； 20世纪40年代，作为肺癌的局部控制手段，姑息放疗在全球范围内实现大规模使用，对因已远端转移或个人选择无法进行根治性放疗的病例进行治疗； 20世纪60年代，科研人员首次提出氡可能为非小细胞肺癌的致病因素之一； 1970年，中国肿瘤防治研究办公室正式挂牌成立，并先后成立13个协作组； 1975年，中国预防医学科学院研究人员通过深入研究云南锡矿矿工大面积罹患肺癌事件，提出砷化物为引发肺癌的另一主要因素； 1978年，顺铂获FDA批准在海外市场上市，获批适应证为睾丸癌，而后于1979年，FDA批准其与依托泊苷联合用于治疗非小细胞肺癌； 1982年，原国家卫生部决定取消肿瘤防治研究办公室，由中国医学科学院肿瘤研究所阶梯负责中国的肿瘤防治研究及组织协调工作； 1986年，卡铂在英国上市，而后于1989年经FDA批准进入美国市场，诊疗场景中其常与紫杉醇联用，成为此时期非小细胞肺癌的一线治疗方案之一； 1989年，法国公司Pierre Fabre生产的长春瑞滨面世，获批用于治疗以非小细胞肺癌为代表的多种恶性肿瘤； 20世纪90年代，科研人员临床试验结果表明，EGFR是非小细胞肺癌治疗的潜在靶点； 1995年，拓扑替康获批用于非小细胞肺癌的二线治疗； 1996年，FDA批准吉西他滨可与顺铂联合用于非小细胞肺癌的治疗； 1998年，中国第一部关于肿瘤单病种的学术期刊《肺癌》正式出版发行，此期刊现更名为《中国肺癌杂志》； 2000年，人民卫生出版社出版《肺癌多学科综合治疗的理论和实践》，对肺癌多学科综合治疗的概念进行科学定义，并对当时市场中存在的治疗方法进行系统介绍。 20世纪近百年的历史中，全球范围内非小细胞肺癌的治疗方案实现由外科切除手术向放化疗的转变，卡铂、顺铂等多种化疗药物在此期间面世。中国在此期间逐步探索导致本土居民患病的差异化因素，患病负担逐步走高引发政府部门高度重视，肿瘤防治体系雏形建立，而后《肺癌》期刊的发行标志着中国肺癌诊断和治疗迈向更佳专业化和理论体系更加完善的阶段。 启动期2000~2010 2002年，礼来原研的培美曲塞以孤儿药身份获批与顺铂联合用于治疗恶性胸膜间皮瘤，而后于2004年、2008年和2009年分别进一步获批用于非鳞非小细胞肺癌的二线治疗、一线治疗及维持治疗；2003年，阿斯利康原研生产的吉非替尼（“易瑞沙”）在美国上市，成为全球首个可用于晚期肺癌治疗的靶向治疗药物，而后于2011年，该药物在中国市场获批，吉非替尼由此成为全球NSCLC靶向治疗市场中的第一代靶向药物； 2005年，部分患者对于吉非替尼的耐药情况引发研发人员广泛关注，研究结果证实耐药性可归因于T790M基因的突变； 2006年，FDA批准贝伐珠单抗联合标准化疗的治疗方案可用于手术不耐受、已发生肺内及全身转移 或复发非鳞非小细胞肺癌病例的一线治疗； 2007年，广东省人民医院的吴一龙教授牵头，与上海市胸科医院及上海市肺科医院等诊疗机构多位专家联合创建中国首个多中心临床试验组织——“中国胸部肿瘤研究协作组”，同年，2007年版 《中国肺癌临床指南》面世； 2010年，人民卫生出版社对肺癌临床指南进行修订，同年《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2010年版）》面世。 全身化疗对各脏器功能的损伤和患者对于精准诊疗的需求带动海外企业优先布局靶向治疗药物的研发创新，NSCLC主要驱动基因的第一代靶向药物在全球面世。同期中国研发进展较缓，靶向药物主要依赖海外品牌进口。期间中国多科研机构与协作组颁布肺癌和NSCLC的临床实践指南，通过临床治疗及用药方案的统一，将一线诊疗思路传播至各省市各等级诊疗机构，保障各地区患者不受医疗资源限制即可第一时间接触到前沿治疗理念，为大规模靶向治疗发展奠定基础。 高速发展期2010~2024 2011年，FDA批准克唑替尼用于ALK融合基因阳性患者的临床治疗； 2013年，针对T790M基因突变引发的吉非替尼耐药问题，阿法替尼作为第二代靶向治疗药物，获批用于EGFR突变型患者的临床治疗； 2014年，中国六大区域肺癌规范化诊疗巡讲首次启动，助力优质医疗资源充分覆盖基层诊疗； 2015年，针对第二代靶向药物应答率低的问题，第三代靶向药物奥西替尼获批，其对于已有EGFR-TKI药物治疗失败的晚期EGFR突变型患者展现出持久的药物应答； 2018年，美国的詹姆斯•艾利森教授与日本的本庶佑教授针对肿瘤“免疫逃逸”现象发明肿瘤免疫疗法，并以此荣获诺贝尔生理学和医学奖； 2020年，一项针对PD-1药物的临床试验结果显示，患者接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗4-6周期，并采用卡瑞利珠单抗/培美曲塞维持治疗方案直至疾病进展