支持患者获得新型肿瘤联合疗法的医学原理

在欧洲获得肿瘤学组合治疗：向前移动 支持患者获得新型肿瘤联合疗法的医学原理 March 2024 Contents 1.2.方法论53.联合疗法与单一疗法：生物学机制63.1.当前单一疗法肿瘤治疗方法63.2.联合疗法的机制优势74.肿瘤学联合疗法的医疗益处95.患者访问的持续挑战：今天需要干预13 1.Introduction 近几十年来，癌症治疗领域取得了重大进展。1, 2尽管近年来所有癌症的发病率都有所增加3，但欧洲的总体癌症死亡率却有所下降。例如，欧洲医学肿瘤学会(ESMO)预测，与2017年的死亡率相比，2022年男性癌症死亡率下降6%，女性癌症死亡率下降4%。5然而，尽管取得了这些进展，但仍存在大量未满足的需求。2020年，癌症是欧盟第二大死亡原因，占欧盟总死亡人数的23.0%。 在一些癌症患者中高水平的未满足的需求的一个原因是在使用单一疗法和/或含有化学疗法的组合治疗期间对耐药性相关的复发的易感性。8, 9考虑到这种局限性，新一波的新型肿瘤学联合疗法（由两种或多种创新药物一起使用组成的联合疗法）可能很好地解决了这些患者未满足的需求。10,11鉴于其独特的益处（例如针对不同途径的“多管齐下”方法和成分之间的潜在协同作用），越来越多的这些新型联合疗法继续进入肿瘤学管道和肿瘤学治疗领域，并且这些疗法为患者提供了显着的 在2015年至2022年之间，欧洲批准了大约35种新型联合疗法。13这些疗法通常针对主要肿瘤类型，如乳腺癌，非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌。14鉴于其独特的治疗潜力，许多新型的肿瘤联合疗法预计将在未来几年内推出，计划进行77项2期和3期试验（i.Procedres.，“活跃”，“目前正在招募”或“尚未招募”）用于肿瘤联合疗法，截至2022.15年8月。 然而，尽管为患者提供了显着的医疗益处，但由于价值评估和定价以及报销的复杂性，新型肿瘤联合疗法继续面临与患者获得相关的挑战。17, 18, 19, 20尽管多个利益相关者团体对此类获取挑战进行了辩论，但人们对这些问题的认识仍然有限，并且对新型肿瘤学组合的获取总体上落后于对肿瘤学药物的获取。21这种缺乏意识的部分原因是该主题的复杂性，倾向于将新型肿瘤学组合与仅包含一种创新成分的组合联系起来，以及对它们可以提供的价值的误解。 为了激励开发可行且有影响力的解决方案，以确保患者获得新型肿瘤联合疗法，必须考虑并承认此类治疗的益处。 为了提供这些益处的概述，EFPIA肿瘤学平台（EOP）委托了这份共识文件（方框1）。本文描述了肿瘤学联合疗法的机械优势，并强调了无法通过单一疗法提供的肿瘤学联合疗法的医学益处。还提出了有效的肿瘤学组合疗法的若干实例以证明提供给患者的临床益处。 本报告的目的和范围 该文件旨在总结联合疗法的机械优势及其对患者的医疗益处。本报告主要供政策制定者激励开发和引入有影响力的解决方案，以改善患者的获取。将简要介绍患者获得新型肿瘤学联合疗法的具体挑战，但这将不是本共识文件的重点；EFPIA肿瘤学平台在2022年开发的先前工作中广泛报道了此类挑战。 2.Methodology 用于开发此共识文件的方法旨在获得对肿瘤学联合疗法的全面了解：采用三步方法来告知此分析。 首先，进行了简短的文献综述，以确定有关肿瘤联合疗法益处的最新同行评审文章。文献综述主要集中在最近关于联合疗法的出版物（在过去六年中，2017 - 2022年发表）;还审查了一些较早的出版物（2002 - 2014年），以提供对单一疗法无法满足的未满足需求的见解。通过Google，Google Scholar，PbMed和选定的网站研究关键词（例如：“肿瘤学组合”，“医疗益处”，“免疫疗法组合”和“临床试验肿瘤学组合”）来确定文章。共选择28篇论文进行综述，包括学术期刊、临床试验报告和文章。必要时，进行其他分析以进一步了解联合疗法的临床益处。文献综述的结果被合并，形成共识文件草案。 在2023年4月至7月期间，来自EOP联合治疗工作组8家成员公司的医学专家接受了采访，以验证共识文件草案的结果并提供额外指导。 最后，采访了六位主要的非行业专家，以审查共识文件，获得更多见解并最终确定报告。这些专家包括各种利益相关者，例如医学肿瘤学家，政策制定者，健康经济学家和患者倡导团体代表。 3.联合疗法与单一疗法：生物学机制 3.1.当前单一疗法肿瘤治疗方法 尽管几十年来化疗一直是癌症治疗的主要手段，但这些治疗方法在疗效方面存在局限性。例如,化学疗法没有证明消除癌症干细胞的能力,因为它们的特异性作用机制较少。因此，由于其高突变率，肿瘤仍然能够自我更新，去分化和转移（有可能侵入/扩散到其他身体组织）。 近几十年来,癌症治疗范例已经向更有针对性的疗法(如酪氨酸激酶抑制剂)和更个性化的疗法(如免疫疗法)转变。尽管非特异性地靶向免疫系统,但是免疫疗法可以增强身体的天然免疫系统的应答,导致针对肿瘤的更靶向的免疫应答。23然而,尽管这些治疗与化学疗法相比提供了功效上的改善,但是对于一些患者仍然存在限制,包括对耐药性的易感性。癌症的异质性意味着一些癌细胞可以逃避治疗的抗癌作用。这些细胞被诱导以利用替代信号传导途径来逃避免疫系统，避免单一疗法的抗癌作用并形成耐药性。24, 25它们被描述为“治疗诱导的抗性癌细胞”（或“癌症干细胞”）并且可以繁殖并驱动肿瘤的生长（图1）。26. 图1 -癌细胞中治疗诱导的耐药性。当肿瘤对治疗有反应时，一些癌细胞将能够利用替代信号通路来避免被治疗破坏。随后，这些细胞将增殖并有助于肿瘤的再生长。27 研究表明，一些最初对免疫治疗有反应的患者可能在数月或数年内出现耐药复发。28因此，有一个明确的医学需要，通过替代治疗策略，如结合新的成分，以提供更强大和持久的反应，对抗肿瘤，提高现有成分的有效性。 3.2.联合疗法的机制优势 与单一疗法相比，联合疗法通常对某些癌症患者表现出优越的临床益处。34, 35, 29这种优越的疗效是由单一疗法缺乏的联合疗法的机械益处所支撑的。例如它们同时靶向多个信号通路的能力。58本质上，我们对癌症生物学的理解正在增长，这使得开发更有效的疗法。例如，某些成分可能会“启动”肿瘤微环境，从而允许。 联合治疗中的其他成分，以发挥更有效的抗癌作用。30 与单一疗法相比,组合疗法通常降低肿瘤产生耐药性的可能性。这是由于癌细胞没有足够迅速地适应以利用替代信号通路来逃避联合疗法的靶向。31例如，与单一疗法相比，含有靶向癌症干细胞的成分的联合疗法已被证明可以降低复发的风险。32联合疗法的成分也可以协同作用（i。Procedres.，可能通过靶向多个信号通路发挥比它们的个体作用总和更大的治疗作用），以增强每种药物的抗癌作用（i。Procedres.，CTLA - 4和PD - 1组合阻断已被证明可增强天然免疫反应并提高患者反应率）。33, 34这种机制不仅有助于提高治疗与单一疗法的疗效，但单独的成分通常以更小的剂量给药,这可能降低了毒性并限制了患者的给药负担. 35, 36总体而言,新型肿瘤学联合疗法比单一疗法具有明显的机械,生物学益处,其转化为改善某些癌症患者的医疗结果. 4.肿瘤学联合疗法的医疗益处 重要的是，肿瘤学联合疗法的机械优势为一些癌症患者提供了医学益处，包括与单一疗法相比改善的临床疗效以及患者克服耐药性的可能性增加，从而延长了抗癌作用的持续时间。37, 38, 39,40, 41 就改善的临床疗效而言，对2001年至2018年之间完成的95项联合疗法临床试验的荟萃分析显示，非化学治疗的新型肿瘤联合疗法（例如Procedre与非化疗单一疗法相比，小分子，免疫疗法和/或激素疗法）药物在中位总生存期（OS），无进展生存期（PFS）和总反应率（ORR）方面提供了统计学上的显着改善。42比较联合疗法与当前护理标准的临床试验也已证明对癌症患者具有令人信服的医学益处。例如,恩科拉非尼、比尼美替尼和西妥昔单抗的三联新组合(包含三种新成分的组合疗法)显示结直肠癌的OS和ORR的显著改善。恩科拉非尼和西妥昔单抗的“双重”组合也显示出比西妥昔单抗加普通化疗的临床优势。43, 44这些发现证明了新型组合疗法如何提供优于单一疗法的抗癌效果，以实现积极的临床反应。 此外，在晚期黑色素瘤患者中，单克隆抗体nivolumab和ipilimumab的组合在中位OS和无治疗生存期方面显示出明显的优势，优于两种成分作为单一疗法45。 至少77个月的随访期。46方框2提供了新型联合疗法的强大临床优势的其他例子。 Nivolmab和ipilimmab目前被批准联合用于治疗六种不同类型的肿瘤。与单药治疗中任一成分相比,对 于 晚 期 黑 素 瘤 患 者,临 床 结 局 均 得 到 改 善. 49具 体 来 说,与 单 药 治 疗 相 比, ivolmab和ipilimmab对患者的中位OS (72.1 vs 36.9个月)比单药治疗高51%,与单药治疗相比,患者的中位OS (72.1 vs 19.9个月)高72%.与两种单一疗法相比，该组合在无治疗生存期方面也显示出明显的优势；在停止治疗的患者中，单独使用纳武单抗和单独使用ipilimmab的中位无治疗间隔分别为27.6、2.3和1.9个月。50. 应该注意的是，荟萃分析显示，一些联合疗法可能会增加不良事件的发生率。然而，与联合治疗相关的不良事件发生率和毒性水平并未显示出线性增加（i。Procedres.与使用单一疗法治疗的患者相比，使用联合疗法治疗的患者的不良事件和毒性发生率没有增加一倍），并且得出的结论是，联合疗法提供的强大临床疗效益处超过了增加的安全风险。59. 5.患者访问的持续挑战：今天需要干预 新型肿瘤联合疗法为许多患者提供了明显的医疗益处，其生物和机械优势优于替代单一疗法。鉴于预计在未来几年推出的大量组合，错误!找不到R引用源。60 it is likely that such therapies will continue to advancethe standards of cancer care. However, alending this proposed outlook, there are significant access challenges that must be added to ensure patientavailability of these high effective therapies. 61, 62, 71 一个主要的挑战在于当前的健康技术评估（HTA）框架，通常没有评估联合疗法的具体方法。这是具有挑战性的，以确定成比例的价值，每个成分带来的联合治疗，因此，制造商的最后一个成分的市场被要求证明价值的整个组合的钱，但只能利用价格的最后一个成分作为谈判工具。例如，在以成本效益为中心的市场(e。Procedre，英国），即使第二种疗法的定价为零，某些组合也可能没有成本效益，因为第一个（“骨干”）成分可能已经在付款人的支付意愿阈值附近得到了偿还，几乎没有剩余空间来支付第二个（“附加”）成分。64. 定价谈判的复杂性和对竞争法的担忧也给联合疗法带来了挑战。当前的定价框架通常会阻碍某些制造商的参与。从付款人的角度来看，为了使组合疗法的价格与组合价值保持一致，可能需要对第一个成分进行降价。71然而，如果成分由不同的制造商拥有,则第一成分的制造商可能无法提供进一步的价格降低,特别是如果第一成分已经被销售用于其他适应症。由于担心违反竞争法，制造商也不愿讨论获取策略，通常让附加疗法的制造商独自负责协商组合的报销，而不了解骨干疗法的经济或临床数据。 访问的额外障碍进一步使情况复杂化。缺乏适当的支付机制限制了制造商有效谈判访问的能力。70, 71新的支付机制的使用有限，例如用于组合的特定价格，这可以帮助解决访问挑战，而不会影响骨干成分的价格 然而,许多欧洲国家缺乏使用跟踪基础设施也限制了接入解决方案的潜在实施。 尽管多个利益相关者团体对这个问题