支持患者获得新型肿瘤联合疗法的医学原理

在欧洲获得肿瘤学组合治疗 ：向前移动支持患者获得新型肿瘤联合疗法的医学原理March 2024 1Contents1.2.方法论 53.联合疗法与单一疗法 ： 生物学机制 63.1.当前单一疗法肿瘤治疗方法 63.2.联合疗法的机制优势 74.肿瘤学联合疗法的医疗益处 95.患者访问的持续挑战 ： 今天需要干预 13 21. Introduction近几十年来，癌症治疗领域取得了重大进展。 1, 2 尽管近年来所有癌症的发病率都有所增加 3，但欧洲的总体癌症死亡率却有所下降。例如，欧洲医学肿瘤学会 (ESMO) 预测，与 2017 年的死亡率相比，2022 年男性癌症死亡率下降 6%，女性癌症死亡率下降 4% 。5 然而，尽管取得了这些进展，但仍存在大量未满足的需求。2020 年，癌症是欧盟第二大死亡原因，占欧盟总死亡人数的 23.0% 。在一些癌症患者中高水平的未满足的需求的一个原因是在使用单一疗法和 / 或含有化学疗法的组合治疗期间对耐药性相关的复发的易感性。8, 9 考虑到这种局限性，新一波的新型肿瘤学联合疗法 （ 由两种或多种创新药物一起使用组成的联合疗法 ） 可能很好地解决了这些患者未满足的需求。 10, 11 鉴于其独特的益处 （ 例如针对不同途径的 “多管齐下 ” 方法和成分之间的潜在协同作用 ），越来越多的这些新型联合疗法继续进入肿瘤学管道和肿瘤学治疗领域，并且这些疗法为患者提供了显着的1Danko, D., Blay, J. Y., & Garrison, L. P. (2019) 。肿瘤学中的靶向联合疗法的价值评估、定价和融资方面的挑战。健康政策, 123 (12), 1230 - 1236 。2Briggs, Doyle, Schneider, Taylor, Roffe, Low, Davis, Kaiser, Hatswell, Rabin, Podkonjak. An Attribution of value Framework for combination Therapies. (January 2021)3Ferlay J ， Colombet M 和 Bray F. 五大洲的癌症发病率 ， CI5plus ： IARC 癌症基地第 9 号 [互联网] 。法国里昂 ： 国际癌症研究机构 ； 2018 。可从 ： http: / / ci5. iarc. fr 。4Dalmartello M; La Vecchia C; Bertuccio P; Boffetta P; Levi F; Negri E; Malvezzi M; 2022 年欧洲癌症死亡率预测 ， 重点是卵巢癌 [互联网] 。美国国家医学图书馆 ； [引用 2023 年 7 月 26 日] 。可从 ： https: / / pubmed. nlm. nihgov / 3507485 欧洲医学肿瘤学会 （ ESMO ） 。 （ 2022 年 ） 卵巢癌死亡率将于 2022 年在欧盟和英国下降 [肿瘤学新闻稿年鉴] 。访问日期为 2023 年 7 月 28 日。可在以下网址获得 ： https: / / www. esmo. org / newsroom / press - releases / death - rates - from - from - 卵巢癌 - will - fall - in - the - in - the - 20226 欧洲委员会 ： 欧盟统计局癌症统计 [互联网] 。 [引自 2023 年 7 月 24 日] 。可从以下网址获得 ： https: / / ec. europa. eu / eurostat / statistics - explained / index. php ？ title = Cancer _ statistics ＃: ~: text = 医疗保健% 20 和% 20 设备 - ， 死亡% 20 fro m% 20 癌症 ， 其中% 207Khdair A, Chen D, Patil Y, Ma L, Dou QP, Shekhar MP, Panyam J. Nanoparticle 介导的联合化疗和光动力疗法克服了肿瘤耐药。 J Control Release. 2010; 141: 137 - 44.8Gottesman MM, Fojo T, Bates SE. Multidrug resistance in cancer: role of ATP - dependent transporters. Nat Rev Cancer. 2002; 2: 48 - 58.9Jardim DL ， De Melo Gagliato D ， Nikanjam M ， Barkauskas DA ， Kurzrock R. 抗癌药物组合的功效和安全性 ： 侧重于免疫治疗和基因靶向化合物的随机试验的荟萃分析。肿瘤免疫学。 2020 年 1 月 1 日 ； 9 （ 1 ） ： 1710052 。10Mokhtari, R. B., Homayouni, T. S., Baluch, N., Morgatskaya, E., Kumar, S., Das, B. 和 Yeger, H., 2017. 联合治疗癌症。 Oncotarget, 8 (23), p.38022.11Boshuizen ， J. 和 Peeper ， D. S. （ 2020 ） “合理的癌症治疗组合 ： 迫切的临床需求 ” ， 分子细胞 ， 78 （ 6 ） ， 第 1002 - 1018 页。12Mokhtari, R. B., Homayouni, T. S., Baluch, N., Morgatskaya, E., Kumar, S., Das, B. 和 Yeger, H., 2017. 联合治疗癌症。 Oncotarget, 8 (23), p.38022. 3在 2015 年至 2022 年之间，欧洲批准了大约 35 种新型联合疗法。 13 这些疗法通常针对主要肿瘤类型，如乳腺癌，非小细胞肺癌 （ NSCLC ） 和结直肠癌。 14 鉴于其独特的治疗潜力 ，许多新型的肿瘤联合疗法预计将在未来几年内推出，计划进行 77 项 2 期和 3 期试验 （ i.Procedres.， “活跃 ” ，“ 目前正在招募 ” 或 “尚未招募 ” ） 用于肿瘤联合疗法，截至 2022.15 年 8 月。然而，尽管为患者提供了显着的医疗益处，但由于价值评估和定价以及报销的复杂性，新型肿瘤联合疗法继续面临与患者获得相关的挑战。17, 18, 19, 20 尽管多个利益相关者团体对此类获取挑战进行了辩论，但人们对这些问题的认识仍然有限，并且对新型肿瘤学组合的获取总体上落后于对肿瘤学药物的获取。 21 这种缺乏意识的部分原因是该主题的复杂性，倾向于将新型肿瘤学组合与仅包含一种创新成分的组合联系起来，以及对它们可以提供的价值的误解。为了激励开发可行且有影响力的解决方案 ， 以确保患者获得新型肿瘤联合疗法 ， 必须考虑并承认此类治疗的益处。为了提供这些益处的概述，EFPIA 肿瘤学平台 （ EOP ） 委托了这份共识文件 （ 方框 1 ） 。本文描述了肿瘤学联合疗法的机械优势，并强调了无法通过单一疗法提供的肿瘤学联合疗法的医学益处。还提出了有效的肿瘤学组合疗法的若干实例以证明提供给患者的临床益处。13CRA 分析 （ 2023 年 6 月 ）14Jardim DL ， De Melo Gagliato D ， Nikanjam M ， Barkauskas DA ， Kurzrock R. 抗癌药物组合的功效和安全性 ： 侧重于免疫治疗和基因靶向化合物的随机试验的荟萃分析。肿瘤免疫学。 2020 年 1 月 1 日 ； 9 （ 1 ） ： 1710052 。15CRA 分析 ， 2022 年 8 月16Danko, D., Blay, J. Y., & Garrison, L. P. (2019) 。肿瘤学中的靶向联合疗法的价值评估、定价和融资方面的挑战。健康政策, 123 (12), 1230 - 1236 。17Briggs, Doyle, Schneider, Taylor, Roffe, Low, Davis, Kaiser, Hatswell, Rabin, Podkonjak. An Attribution of value Framework for combination Therapies. (January 2021)18 经合组织。应对获取肿瘤药物方面的挑战。 (2020 年)19Bellberry 于 11 月 18 日至 20 日在澳大利亚悉尼召开的国际研讨会报告。 (2020 年 5 月)20Danko, D., Blay, J. Y., & Garrison, L. P. (2019) 。肿瘤学中的靶向联合疗法的价值评估、定价和融资方面的挑战。健康政策, 123 (12), 1230 - 1236 。21Bellberry 于 11 月 18 日至 20 日在澳大利亚悉尼召开的国际研讨会报告。 (2020 年 5 月) 4方框 1 ： 本报告的总体目的和预期受众本报告的目的和范围该文件旨在总结联合疗法的机械优势及其对患者的医疗益处。本报告主要供政策制定者激励开发和引入有影响力的解决方案，以改善患者的获取。将简要介绍患者获得新型肿瘤学联合疗法的具体挑战，但这将不是本共识文件的重点 ； EFPIA 肿瘤学平台在 2022 年开发的先前工作中广泛报道了此类挑战。 52. Methodology用于开发此共识文件的方法旨在获得对肿瘤学联合疗法的全面了解 ： 采用三步方法来告知此分析。首先，进行了简短的文献综述，以确定有关肿瘤联合疗法益处的最新同行评审文章。文献综述主要集中在最近关于联合疗法的出版物 （ 在过去六年中，2017 - 2022 年发表 ）; 还审查了一些较早的出版物 （ 2002 - 2014 年 ），以提供对单一疗法无法满足的未满足需求的见解。通过 Google，Google Scholar，PbMed 和选定的网站研究关键词 （ 例如 ： “肿瘤学组合 ” ，“ 医疗益处 ”，“免疫疗法组合 ” 和“ 临床试验肿瘤学组合 ” ） 来确定文章。共选择 28 篇论文进行综述，包括学术期刊、临床试验报告和文章。必要时，进行其他分析以进一步了解联合疗法的临床益处。文献综述的结果被合并，形成共识文件草案。在 2023 年 4 月至 7 月期间 ， 来自 EOP 联合治疗工作组 8 家成员公司的医学专家接受了采访 ， 以验证共识文件草案的结果并提供额外指导。最后 ， 采访了六位主要的非行业专家 ， 以审查共识文件 ， 获得更多见解并最终确定报告。这些专家包括各种利益相关者 ， 例如医学肿瘤学家 ， 政策制定者 ， 健康经济学家和患者倡导团体代表。 63. 联合疗法与单一疗法 ： 生物学机制3.1.当前单一疗法肿瘤治疗方法尽管几十年来化疗一直是癌症治疗的主要手段，但这些治疗方法在疗效方面存在局限性。例如, 化学疗法没有证明消除癌症干细胞的能力, 因为它们的特异性作用机制较少。因此，由于其高突变率，肿瘤仍然能够自我更新，去分化和转移 （ 有可能侵入 / 扩散到其他身体组织 ） 。近几十年来, 癌症治疗范例已经向更有针对性的疗法 (如酪氨酸激酶抑制剂) 和更个性化的疗法 (如免疫疗法) 转变。尽管非特异性地靶向免疫系统, 但是免疫疗法可以增强身体的天然免疫系统的应答, 导致针对肿瘤的更靶向的免疫应答。 23 然而, 尽管这些治疗与化学疗法相比提供了功效上的改善, 但是对于一些患者仍然存在限制, 包括对耐药性的易感性。癌症的异质性意味着一些癌细胞可以逃避治疗的抗癌作用。这些细胞被诱导以利用替代信号传导途径来逃避免疫系统，避免单一疗法的抗癌作用并形成耐药性。 24, 25 它们