印度纳米药物评价指南

印度纳米药物评估指南 印度政府新德里2019年10月 协调: 生物技术系 SuchitaNinawe博士,纳米生物技术顾问兼主管DhananjayTiwary博士,科学家'F'和项目官员，纳米生物技术A.VamsiKrishna博士,科学家'E'和项目官员，纳米生物技术 编辑:Y.K.Gupta博士,印度纳米医学学会，新德里A.K.Dinda博士,新德里全印度医学科学研究所A.K.Pradhan博士,新德里中央药物标准管制组织AlokDhawan博士,CSIR-印度毒理学研究所，勒克瑙SuchitaNinawe博士,新德里生物技术部 发布人:印度政府生物技术部，新德里-110003 2019年10月 ©CopyrightDepartmentofBiotechnology 前言xvAcknowledgementxvii缩写xix1. Introduction12.准则的范围13.准则的一般考虑24.纳米药物：定义和分类25.发展纳米药物的科学合理性46.纳米药物评价的具体考虑2019年新药和临床试验规则第二附表的背景57.纳米药物的稳定性测试58.动物药理学数据69.动物毒理学数据610.临床试验数据811.纳米药物评价所需信息812.纳米药物的药物警戒1113.Conclusion12参考文献13 部际专家委员会 生物技术部组成的部际专家委员会，见OM。BT/Nano-Guidelines/Pharma/2018，日期为2019年5月2日，最终确定“印度纳米药物评估指南” 前言 编制“印度纳米药物评估指南”的目的是评估含有纳米材料的药物制剂，其中纳米技术的新应用在靶向递送方面比现有活性药物成分（API）具有显着的优势到疾病部位，更高的功效和更低的毒性。材料的纳米尺寸提供了独特的性质,与它的本体对应物具有显著的差异。纳米制剂的这些独特性质可用于靶向药物递送和其他应用。任何纳米材料的性质都取决于其物理和化学特性。相同材料的尺寸和表面电荷的变化可以显示不同的功能。因此,这些纳米药物需要额外的测试以确保均匀的安全性和功效。遵循了CDSCO发布的《2019年新药和临床试验规则》中提到的原料药监管指南的一般原则。这些指南也与ICH指南和其他国家将此类产品商业化所遵循的国际规范保持一致。这些指南的目标是帮助调节剂以系统的方式评估纳米制剂/纳米药物的质量、安全性和功效。它还将指导创新者和行业根据纳米材料的具体要求生成数据。当前指南适用于纳米药物，不适用于化妆品和纳米功能设备或植入物。 纳米技术干预为靶向递送已批准的药物和药物的再利用开辟了新的视野。每年都有几种新的纳米药物/纳米药物被引入全球市场。这一新兴领域的快速进展有望在不久的将来改变当前的治疗实践。这些指导方针将鼓励印度创新者和行业开发和商业化新的纳米药物，这将使我国成为该领域的全球领导者。随着基础科学的快速发展，我们对纳米材料安全参数的理解不断更新。新型多功能纳米材料未来可能需要额外的新测试以进行安全性评估。因此，这些第一个指南可能需要不时修改新版本。 我们真诚地希望这份文件将使印度制药业能够产生更大的社会和经济影响。 新德里，2019年7月编辑 Acknowledgement 考虑到公共领域缺乏此类文件，第一个“印度纳米药物评估指南”的制定是一个巨大的挑战。生物技术部纳米生物技术工作队(DBT)一直强调制定一套必要的程序，供研究人员和工业界使用。在这一努力中，印度纳米医学协会（ISNM）在DBT的积极支持下，自2016年以来组织了一系列互动和头脑风暴会议，涉及学术界，监管机构，行业代表，国际专家，特别是来自USFDA和其他利益相关者。这些真诚的努力导致了准则草案的汇编，该准则草案于2017年12月在高知举行的第二届学会年会上分发给与会者。我们真诚感谢工作队的及时指示以及ISNM为制定初步草案所做的努力。特别感谢YKGpta博士，AIIMS的AKDida博士和AKPradha先生，CDSCO和Dr.DhaajayTiwari，当时的项目官员，纳米生物技术，DBT。ICMR专家组先前的努力帮助我们制定了这份文件，这一点也得到了高度认可。 考虑到需要此类准则来促进纳米药物/纳米医学这一新兴领域新创新的商业化，作为下一步，DBT在领域专家，政府代表的积极参与下进行了广泛的部际磋商。机构(CDSCO、ICMR、DST、CSIR、ICAR、FSSAI和CIBRC)、行业、行业协会和其他利益相关者。CDSCO一直广泛参与建立该文件。我们非常感谢每一位参与者的贡献。 在通过首次部际会议对文件进行必要修改后，DBT进行了公众协商。收到并考虑了250多条评论。我们感谢行业协会，制药行业和学术专家的建设性批评和建议，这有助于我们进一步修改文件。医生的帮助MazoorKoyatty，AIMSKochi在准备行动时对公众舆论报告表示赞赏。 通过由DBT秘书ReSwarp博士主持并由博士共同主持的部际专家委员会会议，纳入建议和意见S.EswaraReddy，DCGI和博士Y.K.前总统古普塔，ISNM在上述文件中产生了最终版本。我们非常感谢部际专家委员会主席、共同主席和成员，他们做出了大量贡献。 最后但并非最不重要的一点是，编辑们的不懈努力和热情使指南的零草案到最终版本被高度赞赏地记录在案。感谢Nanobiotechnology，DBT计划官员VamsiKrishna博士在本文件准备的最后阶段所做的努力。 新德里，7月2019 1.Introduction 纳米科学是对纳米级材料的研究。纳米级的任何材料的转化导致其物理化学、生物、机械、光学、电子和其他性质的改变。由于转化成纳米级,这些新获得的(新的)材料性质可用于不同的有用活性。因此，它适用于不同的部门，如卫生、能源、化学品、消费品、各种其他行业和环境修复。 印度的纳米药物。已知纳米载体/纳米药物具有较高的组织隔离趋势,这改变了装载在纳米系统中的常规/传统药物的PK /PD。这可能导致具有低血清浓度的基于组织的毒性的额外风险。考虑到纳米载体的复杂性,例如尺寸分布、表面电荷、单相/多相组成、储存期间或在生物环境中的稳定性,一定程度的不确定性/可变性可能是系统固有的,这需要由调节器2解决。 纳米技术是一种支持各种增量和破坏性创新的技术。该技术的应用在制药工业中具有巨大的潜力,在制药工业中,由于药物的改善(主动或被动靶向/持续/控制/触发/增强/延长)递送,其可以提高治疗功效并降低毒性。可以同时减少药物的剂量,提高/持续的生物利用度和降低毒性。纳米药物是一个新兴领域，它将纳米技术与生物医学和药物科学相结合，旨在改善/靶向药物递送。5 R的概念：“正确的目标。 制定这些指南的目的是确保纳米药物的质量，安全性和有效性，并通过增加其风险比来鼓励基于纳米技术的发明的商业化。 对于纳米药物没有统一的国际公认准则。对基于纳米技术的产品的质量，安全性和功效进行评估的通常共识是采用“逐案方法”，同时考虑所用纳米材料的物理，化学和生物学特性以及产品，给药途径，产品的适应症以及其他相关方面。 /功效'，'正确的组织/暴露'，'正确的患者'，'正确的“安全性”和“正确的商业潜力”可能有助于成功开发纳米药物1。 纳米级药物递送系统/纳米API的开发可以显著改变常规/传统药物的药代动力学、生物分布和毒代动力学参数,引起与纳米药物产品的质量、安全性和功效相关的各种关注。 2.准则的范围 该指南适用于最终制剂形式的纳米药物以及新分子或已经批准的分子的API,其具有与旨在用于治疗、体内诊断、缓解、治愈或预防人类疾病和病症的纳米技术的应用相关的改变的纳米级尺寸、性质或现象。 已经努力在不同国家开发纳米药物的监管指南。由于印度没有纳米药物的开发和评估的具体指南，因此需要制定针对纳米药物治疗用途的质量，安全性和有效性的综合指南。这些指南旨在提供透明，一致和可预测的监管途径。 这些指南不适用于偶然存在含有微生物或蛋白质的纳米颗粒或药物产品的常规药物，这些微生物或蛋白质天然存在于纳米级范围内。 指南也不适用于医疗设备，体外诊断，使用纳米技术的组织工程产品和纳米颗粒修饰的细胞疗法。 在这些指南中，纳米药物（nanomedicine）已根据其降解性，有机性，功能和批准状态进行了分类。因此，已经描述了不同类别的纳米药物的安全性和有效性数据要求。 这些指南可以作为纳米药物的制造商，进口商和其他参与纳米药物研究和开发的利益相关者的有用文件。 批准任何纳米药物所需的具体科学证据以及此类产品的药物警戒策略已纳入这些指南。每个申请应根据提交的数据，使用科学判断和逻辑论证，根据自己的价值进行考虑。 3.准则的一般考虑 对于新一代纳米材料，开发用于风险评估，安全性测试和用于监管评估的纳米材料质量数据的可用性的方法至关重要。 安全性研究应按照2019年新药和临床试验规则附表2中规定的一般准则进行3。然而，如果任何具体研究未包括在上述附表的一般要求中，则可以按照USFDA的原则计划、设计和进行研究。4，ICH药品指南5或OECD化学品指南6这些指南符合1940年《药品和化妆品法》和2019年《新药和临床试验规则》的规定，在质量、安全性和有效性的某些特定方面适用于纳米药物。 4.纳米药物：定义和分类 4.1定义 这些准则是在考虑以下文档的基础上发展而来的： 纳米药物被定义为含有纳米材料的药物制剂,其旨在用于人体内部使用或外部应用,以达到治疗、诊断和健康益处的目的。 “D&C规则的附表Y，1945年在2019年3月19日之前流行，以及新药和临床试验规则，20193。 纳米材料通常定义为在至少一个维度上具有1至100m范围内的粒度的材料。然而,如果材料表现出物理、化学或生物现象或活性,这归因于其尺寸超过高达1000m的纳米级范围,则该材料也应被认为是纳米材料。因此,含有这种材料的任何药物也应被视为纳米药物。4. “药品，包括含有纳米材料的生物制品，工业指导4。 “关于纳米药物的第二次监管审查，欧盟，2012年，纳米材料：委员会提出“逐案处理”.h'评估7。 纳米药物的粒度分布:纳米尺寸范围应在产品说明书中声明,此外,在要求保护的稳定期和最终产品期间,在所有给定的测试条件下,颗粒应在要求保护的纳米尺寸范围内4。 “确定纳米药物的监管需求：与国际制药监管机构的“纳米医学”工作组进行的第一次EU-NCL调查8。 “欧盟纳米药物的监管方面，20179。 4.2分类 由于细胞内和/或组织隔离，导致作用部位的生物利用度增加10. 用于药物制剂的有机纳米材料的例子是聚合物、脂质、碳水化合物、脂质体、蛋白质或它们的缀合物或复合物。这些纳米材料通常是可生物降解的，这使它们成为药物递送和生物医学应用的最合适系统11-12然而，它们可能具有有限的化学和机械稳定性。不可生物降解的有机纳米颗粒是碳纳米管，富勒烯，石墨烯等。 纳米药物可以根据纳米材料的性质和功能以及纳米材料的批准状态和药物的常规API形式进行分类。 4.2.1根据纳米材料的降解性： 生物可降解和非生物可降解之间的基本区别在于生物可降解材料自然分解或分解,而非生物可降解材料则不会。 无机纳米材料：无机纳米材料通常由无机组分组成,取决于组成、形状、尺寸、表面性质和结晶度,这些纳米材料可以具有许多可调的物理性质,例如光吸收(例如金属纳米颗粒)、荧光(例如半导体量子点)和磁性(例如氧化铁)。 可生物降解:用生物可降解材料制造的纳米颗粒由于其更好的包封、控制释放、改善的生物利用度和降低毒性潜力而经常用作药物递送的载体。生物可降解纳米颗粒的实例是蛋白质、脂质、生物聚合物如PEG、PLA、PLGA、聚己内酯和生物矿物如磷灰石钙等。 通常,无机纳米材料比有机纳米结构相对更稳定。无机纳米材料可能比有机纳米材料有几个优点。它们更容易制备具有限定的尺寸和非常窄的尺寸分布。它们可以表现出多种有用的功能,其可以适用于发热、成像的对比功能等。大多数无机纳米材料可能不会生物降解，具有长期