近况交流会纪要

参会嘉宾：董事长&CEO吕向阳博士CFO邹国强先生IRD Candice 管理层介绍环节 昨天公司发布了AKT抑制剂（afuresertib）联合紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌（PROC）数据，生物标志物阳性亚组（AKT磷酸化阳性）afuresertib联合治疗组显著改善了PFS，中位PFS为5.4个月，而紫杉醇周疗为2.9个月，HR为0.352。虽然从全人群来看没有达到统计学意义，但基于AKT阳性患者群体令人鼓舞的临床数据，公司后续将与监管机构沟通下一步的注册临床路径。 Q&A问答环节 Q1：对于PROC适应症，后续是否还需要针对AKT阳性患者重做临床试验？ A：从临床试验中可以看到，在AKT磷酸化阳性（IHC＞1）的亚组中，数据是非常积极的，HR达到了0.352，是一个非常好的结果。我们会继续探索开发上市，后续具体怎么做需要跟FDA和CDE做充分的沟通，制定注册上市的临床试验方案。 Q2：从上周五开始股价下降幅度很大，公司管理层有什么想法吗？ A：最近可能是受市场环境及投资者信心的影响，公司股价有较大的波动，但我们对公司研发管线非常有信心。比如公司几个比较成熟的AKT在研管线（乳腺癌、前列腺癌等）。其中乳腺癌适应症，对标阿斯利康（去年年底拿到了上市批准），来凯也在去年12月发布了非常良好的数据（Afuresertib治疗乳腺癌Ib期研究结果：），目前正在开展III期临床试验进展非常乐观。包括前列腺癌，公司也已在沟通III期临床方案。另外，LAE102（减脂增肌）也在持续推进。整体上公司的运营良好，虽然近期短期股价波动较大，但公司相信随着业务的milestone陆续达到，市值上升空间还是非常显著的。https://mp.weixin.qq.com/s/TSH5vi-Pl8-KwLvI0FbPjA Q3：请问后续的临床设计（包括乳腺癌和其他适应症），是聚焦AKT阳性还是继续入组全人群患者？ A：公司在乳腺癌的三期临床方案已经被中国药监局批准，主要开发PI3K/AKT/PTEN信号通路异常的人群。是一个明确针对Biomarker（生物标志物）阳性患者的III期临床试验，目前已经启动。在美国正在跟FDA沟通决定最后的临床方案，目标人群也是AKT信号通路发生改变的患者。未来在mCRPC激素耐药前列腺癌这个适应症，我们也是决定做生物标志物阳性的病人。因为从很多早期AKT实验可以看出（不管是来凯还是AZ和Roche），AKT作为一个靶向治疗，针对AKT信号通路突变的患者群体能够提供非常显著的临床受益。所以公司未来会更聚焦于生物标志物阳性病人。未来在AKT和PD-(L)1联合治疗的临床试验中，也是希望通过早期临床来判断，是只适合Biomarker阳性病人，还是可以有更大的全人群拓展。 Q4：请问公司近期有没有BD方面的进展？ A：BD计划在有序推进，已收到诸多积极的询问意向，公司正在积极沟通，未来还是要等到确定签约后再向市场进行公告。我们也会按照资产价值最大化的原则对股东负责，争取最好的条款。 Q5：公司近期经营情况有没有变动？ A：公司经营始终在按计划有序推进。目前出来的铂耐药卵巢癌的数据，可以看到在Biomarker阳性患者组的数据非常好，后续公司也会沟通最高效的注册路径。乳腺癌管线是公司把握度最高的产品，也可以看到阿斯利康已经在去年拿到审批上市，包括来凯去年12月也公布了令人鼓舞的数据，有信心做到BIC的水平。前列腺癌管线正在推进III期临床。LAE102（减肥药）也在持续推进，后续会探索跟海外的MNC的合作模式。所以公司的基本面运营是一个非常正常、健康、持续向好的状态。公司现金也足以支撑未来两年的运营，后续公司也会谨慎地规划资金安排，实现研发管线和BD的价值最大化。 Q6：总生存期数据后续什么时候披露？ A：OS数据在试验中定义为KeySecondary Endpoint，不需要预设统计学Power，现在已经有初步的数据。可以清楚的看到治疗组在Biomarker亚组的积极反映。 Q7：AKT抑制剂在PROC适应症上Biomarker的选择是只看AKT突变，还是整个PI3K/AKT/PTEN突变都会考虑入组患者？ A：AKT的活性主要是由它的磷酸化程度决定的，考虑到这个试验很多都是铂敏感复发后耐药的病人，很多病人是由于AKT活性上调导致的耐药。根据这个机理，我们主要考察AKT磷酸化，利用免疫组化（IHC）的方式来确定患者到底有没有AKT通道的增加。 Q8：在PROC适应症中，AKT阳性患者占比是多少？ A：在本临床试验中这个比例是37%，预期真实世界中也差不多。因为公司入组患者时没有做筛选，37%的数据是试验开始后回顾性的分析，所以这个数据应该代表了一个真实人群的情况。 Q9：AKT抑制剂LAE002其他两个比较重要的适应症，HR+乳腺癌和TNBC在今年的milestone有哪些？ A：HR+乳腺癌正在跟FDA敲定III期方案，进而在美国启动III期临床试验。三阴性乳腺癌TNBC已经完成了I期探索性试验，去年准备在CSCO发布，但CSCO取消了，所以我们现在转投其他的会议，希望尽早公布。这个数据非常positive，此前在CSCO原计划被选为做口头报告。前两天试验的Lead PI还发表了一个案例，来凯的AKT抑制剂联合PD-L1治疗一例晚期三阴性乳腺癌患者，取得了长达16个月PFS的显著疗效。（Afuresertib联合PD-L1及化疗治疗晚期三阴性乳腺癌获长期缓解：）https://mp.weixin.qq.com/s/ZYF4kNqM2ymk-vri4J01Vg Q10：关于LAE102（减肥增肌靶点），和海外竞品Bimagrumab的差异化设计在哪里？有没有和GLP-1联用的临床前数据？ A：LAE102也是公司自主研发项目中的一个亮点。Bimagrumab在临床上（增肌减脂）有一些比较有限的效果，他是一个非常强的ActRIIB（激活素受体IIB）抗体，抑制ActRIIA的能力相对弱，是一个双靶点抑制剂。公司通过多年的实践经验，发现在临床中，激活素A（Activin-A）是一个更有针对性的靶点，Activin-A主要是通过ActRIIA传递信号。抑制ActRIIA的活性会在老年病人中产生更加显著的效果，因为病人的年龄越大，他的激活素A导致的肌肉萎缩和脂肪累积就越相关。LAE102是ActRIIA的高选择性抗体，针对ActRIIA这个与肌肉萎缩和脂肪累积相关性更强的靶点。在临床前数据中，可以看到LAE102不管是在年轻小鼠还是年老小鼠都有增肌减脂的作用。相比ActRIIB的抗体，ActRIIA抗体的效果更明显。在跟GLP-1药物协同作用方面，在肥胖小鼠模型中，LAE102作为单药有增肌减脂效果。跟司美鲁肽（降脂降肌）联用的话，可以看到更多脂肪的减少，以及高达约90%的肌肉保护。这样的特性，可能会是很多有GLP/GIP产品的公司比较希望联合用药的产品。 Q11：在乳腺癌和前列腺癌中，AKT信号通路异常人群占全人群的比例？ A：在乳腺癌中，PIK3CA突变大概占比40%、再加上PTEN缺失、AKT突变，在HR+乳腺癌中应该远超50%。在去势抵抗前列腺癌，PTEN缺失的人数比较多，相关研究表明占比大概60%，再加上PIK3CA、AKT突变，比例会更高。这些数据在不同的研究性文章中都有报道，总的来说这些PIK3CA突变、PTEN缺失、AKT突变在乳腺癌和前列腺癌中占比都是超过50%的。 Q12：开展铂耐药卵巢癌的III期临床试验大概需要多少时间？ A：我们现在跟FDA沟通的，就是用原来Immunogen的例子。Immunogen一开始做了一个III期临床试验，用全人群和叶酸受体中和高表达作为两个主要终点，这两个III期的终点都失败了。失败后又跟FDA谈了一个III期单臂试验，选择叶酸受体高表达人群，成功了。他们用这个III期的单臂试验达到了一个FDA快速批准上市的结果，但同时FDA也要求Immunogen做III期确认性试验，目前已经结束，正在申请完全批准（之前是加速批准）。我们也希望跟FDA和CDE做这么一个讨论，到底有没有加速批准的机会，做一个单臂106个病人（Immunogen的III期单臂入组人数）就可以加速批准上市，还是需要做一个大的III期才能批准。下一步要跟FDA和CDE做一个详细讨论才能拿到最终结果。