2022年临床试验综述

Heidi Chen市场调查与商务服务副总监 2023年10月 2022年临床试验综述 简介 去年我们探讨了疫情过后临床试验增长的韧性与恢复情况，2021年试验总数增长了6%（剔除COVID-19试验之外的增长率为22%)。1一年之后，随着医疗保健行业持续受到全球经济与政治气候的影响，临床试验领域又出现了过山车般的波动。《通胀削减法案》、持续进行的俄乌战争、生物制药领域严峻的资金削减与撤资问题、中国经济增长停滞……2022年的医疗保健行业可谓举步维艰。尽管全世界在疫情过后恢复了快速增长势头，但监管制度的改变与市场活力的恢复仍任重而道远。 数量增长率再次达到惊人的22%。而2022年的综合试验数量则少得多；即便剔除COVID-19试验，启动试验数量仍下降6%。 如果我们仔细分析药企申办的试验，就会发现临床试验的总体状况发生了一点变化，这也更好地代表了目前制药行业的健康状况。在2022年，药企申办的试验（表2）总体下降了7%。不过如果我们剔除COVID-19试验，则降至4%，反映出从2021年起一直保持韧性。 与往年的临床试验综述一样，今年的重点仍然是综合分析上个公历年（2022年）各治疗领域（根据Trialtrove提供的数据）启动的I–III期临床试验，并深入分析影响制药行业的主要疾病、市场参与者及地区。我们还将分析疫情的残余影响、行业复苏情况及实现新均衡态势所面临的挑战。 截止2023年6月26日，Trialtrove共整理了9104项I–III期临床试验（表1），它们至少研究一种药物，并且披露的开始日期在2022年公历年内。试验数量重现下降趋势，下降12.5%，首次打破了自2016年以来临床试验数量持续上行的趋势。2在2021年，我们发现，COVID的影响一旦降低，同比增长率(Y-O-Y)便恢复到更接近疫情前的水平。如果我们将COVID-19试验从2021年的综合试验中去除，试验 2022年临床试验综述 通过表2中的数据还可以看出，2021年（619项试验）和2022年（344项试验）药企申办的COVID-19的试验数量背离了总体趋势。最近两年罗氏(Roche)和诺华(Novartis)等公司已不再以COVID-19为重点，而辉瑞(Pfizer)则像该领域的长跑冠军一样，仍然坚持以COVID-19为主。剔除COVID-19试验数量 可以极大地降低COVID试验对体试验数量总状况的影响，更便于对临床研究进行“体检”。2022年试验数量下降说明临床试验的环境变得更加克制和谨慎，其背后的因素是复杂多样的：全球经济、法规、整体政治气候。 2022年临床试验综述 各治疗领域的临床试验活动 2022年各治疗领域(TA)启动的试验数量排名与往年相同，尽管大部分TA的试验数量略有下降。由于受到COVID-19试验的大幅推动，传染病(ID)骤升至第二位，启动试验数量由2019年的760项试验增至2020年的3,053项试验。尽管2021年疫情仍在持续，但启动的ID试验数量已降至2,771项，并在2022年进一步降至1,711项(-38%)，缩小了与身后中枢神经系统(CNS)试验之间的差距。肿瘤学(Onc) 继续成为排名第一的TA，遥遥领先于其他领域，即 便 其 启 动 试 验 数 量 下 降 了10%。 心 血 管TA在2022年启动的试验数量出现了15%的下降，其他TA（如代谢/内分泌学(Met)、自身免疫/炎症、眼科(Oph)、CNS则延续了2021年的反弹趋势，降幅进一步减小，在1%至3%之间。泌尿生殖系统(GU)是唯一出现增长的TA，在2022年增长了4%。 3.如果试验包括多项适应症，而这些适应症分属不同的TA，则这些试验被分别计入各分属TA的试验项目。因此，这八个TA的试验数目之和大于2022年启动的I–III期试验总数。传染病(ID)的试验数量包括疫苗（传染病）领域的活动，该领域是Trialtrove中一个独立的TA模块。根据本次分析的需要，将所有ID活动合并成一个TA。 2022年临床试验综述 各期试验数量的分布 I–III期临床试验启动数量呈现相似的趋势；I期试验启动数量最多，其次是II期和III期。I期试验数量出现增长(+4%)，增长幅度与II期试验下降幅度(-3%)接近。无缝衔接期（I/II期和II/III期）和 III期试验数量的比例变化很小或无变化。各期试验数量的当前分布情况反映出新研究活动与在研管线正在恢复正常。 2022年临床试验综述 I–III期临床试验对应的主要疾病 数 量 下 降 明 显， 由2021年 的1,333项(13%)降 至2022年的563项(6%)。但是，2022年COVID-19试验数量在I期、II期、III期各期的分布更加均匀，而不是像前几年那样，II期试验数量偏多。虽然呼吸道疫苗与呼吸道感染适应症试验受到COVID-19试验的推动，但2022年它们的数量也出现了大幅下降。头颈癌跌出了前10名，疼痛（伤害性）顺势升至第10名。大多数其他主要疾病的启动试验数量适度降低，尽管它们占试验总数的比例基本没有变化。2型糖尿病是10大疾病中启动试验数量增长最大的疾病，早期开发活动呈现上升趋势。 我们每年都会分析临床试验活动最多的10大疾病，以全面了解研究活动的分布情况。COVID-19在占据首位两年后，今年让位于肿瘤疾病（未定性实体瘤，566项试验），但仍以563项试验的微弱差距位居次席。很明显，疫情对临床试验的影响已经减弱。多年来，10大疾病的构成一直保持稳定，只是排名略有变化。 肿瘤疾病占据了半壁江山，五种疾病中有四种位列前五名：未定性实体瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤(NHL)。COVID-19试验 2022年临床试验综述 2022年罕见病开发的稳步上升趋势遭受打击，启动试验数量较上年下降了13%，一扫2021年疫情过后的反弹趋势。 2022年临床试验综述 2022年启动试验数量的下降无疑影响到了罕见病试验。从本质上讲，罕见病研究本身面临的挑战更大，因为大部分罕见病基本都是严重或致命性的，尤其在儿科领域。由于罕见病的患者群有限，临床试验为了扩大招募范围往往要在多个国家开展试验，导致试验周期更长，支出更大。2022年生物制药行业经济环境的低迷无疑加剧了挑战。但这并不能抹杀患者权益保护团体与监管机构在推动罕见病研究踏上以患者为中心的道路方面所取得的进步。美国食品药品监督管理局(FDA)推出的患者听证会政策，从监管角度为患 者 表 达 诉 求 提 供 了 支 持。FDA在此基础上又颁布了关于临床试验终点的指导文件草案，以反映患者诉求。尽管对于生物制药行业来说， 2022年是充满挑战的一年，但仍有值得庆祝的成功案例，例如Amylyx新推出的肌萎缩性侧索硬化(ALS)疗法和Relyvrio的出色表现。4在2023年罕见病研究似乎出现了加快增长或至少维持增长的趋势，因为到目前为止已启动了1,439项临床试验。5 长期以来，肿瘤学适应症研究一直在罕见病研究中占主导地位，2022年也不例外（图5）。非霍奇金淋巴瘤(NHL)是研究最多的罕见病，而其他适应症的试验数量则出现了轻微下降。2022年只有头颈癌与肝癌试验启动数量明显降低。除去肿瘤学，2022年排名前三位的罕见病适应症与去年相同：ALS (35)、结核病(33)、镰状细胞病(28)。 2022年临床试验综述 临床试验领域的主要药企申办方 每年临床试验领域的主要行业领导者基本保持一致，只是排名略有变化。巧合的是2022年排名前10位的申办方与去年完全一样。默沙东(Merck & Co.)由2021年 的 第 三 名 取 代 阿 斯 利 康(AstraZeneca)升至第一位，后者位列第二。罗氏紧随阿斯利康身后，由第二位移至第三位。前五名中最后两名是辉 瑞和江苏恒瑞，尽管他们的排名与去年相比发生了互换。诺华与强生(Johnson & Johnson (JNJ))的排名也发生了互换，而百时美施贵宝(Bristol MyersSquibb)、礼来(Eli Lilly)、葛兰素史克(GSK)的排名则保持不变。 尽管几乎所有主要申办方2022年启动的试验数量都有下降，但阿斯利康（-50项试验）和罗氏（-48项试验）的试验数量与2021年相比下降最多（图6）。阿斯利康的II期试验数量下降非常大（39项，2021年为64项），但III期的后期研究数量相似(33 vs.36)。罗氏的II期和III期试验数量均出现了大幅下降。由于部分早期试验已进入中期与后期试验阶段，辉瑞的II期试验数量出现了一定的增长（38项， 2021年 为27项）。 另 一 方 面， 江 苏 恒 瑞 医 药 的I期试验数量保持不变，同时它的II–III期试验数量出现下降。百时美施贵宝所有试验分期的数量都有所下降，特别是III期试验，是前10申办方中启动试验数量最少的。礼来早期开发试验数量的增长弥补了II期和III期试验数量的下降，各期试验数量与去年相比基本持平。葛兰素史克是各期试验启动数量变化最小的主要申办方。 2022年临床试验综述 2022年临床试验综述 主要申办方重点研究的疾病 通过进一步深入分析最活跃的申办方研究的主要疾病，可以发现临床研究的发展方向与行业研究活动趋势。2019年至2021年期间，研究的独立疾病数量由22中降至17种。但2022年这种趋势似乎发生了逆转，主要独立疾病的数量增至20种，说明组合的多样性略有提高。巧合的是，2021年至2022年期间，排名前10位的公司中有6家公司的首要研究疾病保持不变，该数量与我们上一期临床试验综述的数量相同。 百时美施贵宝等公司都保持了稳定的肿瘤学研究项目组合（表4）。NSCLC仍是最活跃药企申办方首选的研究疾病，如默沙东、阿斯利康、百时美施贵宝等。2022年，罗氏与诺华也以NSCLC作为研究重点。未定性实体瘤一直是专注肿瘤学研究公司的首选目标，如江苏恒瑞医药、百时美施贵宝，今年默沙东也加入到该病的研究中。但是，该适应症在2022年就不再是罗氏与诺华排名前三位的研究疾病。在这过去的一年中，乳腺癌成为研究热门，已进入最活跃公司的前三位研究疾病之列。只不过由于辉瑞专注于呼吸道疫苗研究，因而取代了该病的位置。除辉瑞外，在排名前十的公司中，礼来与葛兰素史克是仅有的另外两家前三位研究疾病中不包括肿瘤学疾病。事实上，辉瑞与葛兰素史克始终专注于呼吸道适应症的研究，而礼来则一直专注于糖尿病及相关心血管代谢合并症的研究。能够做到主要研究疾病多样化的公司很少，而强生却敢于冒这个险，该公司首选的三种研究疾病覆盖肿瘤学、CNS、自体免疫性疾病组合。 目前，全世界大部分国家已将疫情视为过去式。部分主要申办方从2020年开始已放弃COVID-19临床研究；甚至强生和葛兰素史克也不再以COVID-19作为研究重点，只有辉瑞还坚守在该领域。辉瑞重点研究的其他疾病包括呼吸道感染的相关适应症和呼吸道疫苗。 总得来说肿瘤学适应症一直是临床试验研究最多的TA。 在 这 两 年 期 间， 默 沙 东、 阿 斯 利 康、 罗 氏、 2022年临床试验综述 2022年临床试验综述 地点问题：试验活动开展的地区调查 现在我们分析启动试验的地点，并揭示其中的甜点与痛点问题。中国依旧保持启动试验数量的领先地位，为3,405项（2021年为3,795项），美国紧随其后，位列第二，为2,876项试验（2021年为3,310项）（图8）。在2022年，我们发现所有地区的试验启动数量均呈下行趋势，其中亚洲地区下降最为明显(-12%)（图7）。我们尚未发现新推出的欧盟 临床试验信息系统(CTIS)带来的痛点问题对试验启动数量的影响，因为2023年1月31日实施的欧洲药品管理局(EMA)临床试验法规刚刚强制使用该系统。尽管今年早些时候听到了申办方对CTIS表示强烈不满的声音，但现在预测此事对2023年试验活动及地区差异的影响还为时过早。 2022年临床试验综述 也骤降