从 CAR-T 出发看免疫细胞疗法面临的挑战及应对策略丁香园 Insight 数据库 11 月, 2023 概览摘要n武装增强和双/多靶策略提升有效率免疫细胞治疗后复发仍然是临床治疗难点，武装增强策略能提升持久性和增殖能力，阻止细胞耗竭，提升杀伤力；双/多靶策略可通过提高抗原覆盖率，克服抗原逃逸与抗原异质性，提升有效率并降低复发率n其他免疫细胞更好狙击实体瘤，突破实体瘤限制TIL 主要来源肿瘤组织，较 CAR-T 具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势；TCR-T 识别抗原主要依赖 MHC 递呈，使其可靶向抗原范围更广，不局限表面抗原，同时也能更好的浸润实体瘤；巨噬细胞不仅容易浸润肿瘤环境，且具有促进抗原提呈和增强 T 细胞杀伤活性作用，为实体瘤开辟了新的可能性n开关可条调节和逻辑门控，改善安全性可通过多种开关设计策略，使免疫细胞在“开关”之间灵活切换，能够精准控制活性；逻辑门控通过对正常细胞和肿瘤细胞抗原的区分，控制免疫细胞仅杀伤肿瘤细胞而不伤害正常细胞，起到精准杀瘤效果，限制脱靶毒性n通用型免疫细胞解决可及性问题同种异体 CAR-T 能够预先批量规模化生产，缩短治疗周期，降低生产成本，有望解决自体 CAR-T 临床可及性困难，免疫排斥为其重点关注问题；基因编辑技术和其他细胞类型或可解决免疫排斥免疫细胞疗法已发展成肿瘤治疗最有效策略之一，全球免疫细胞疗法进展迅速，研发热度高，细分类别众多，未来还有广阔的可探索空间，来解决更多未被满足的临床需求；故本报告旨在从当前发展最为成熟且已取得突破性进展的 CAR-T 视角切入，梳理免疫细胞疗法当前以及未来可能会存在的挑战与局限，并归纳总结相应解决策略。Insight 数据库专注于全球新药及系列模块数据的收集与结构化，为新药研发助力，提供更高效的行业洞察与分析视角3 缩略词AcronymMM：多发性骨髓瘤B-ALL：B细胞急性淋巴细胞白血病B-NHL：B细胞非霍奇金淋巴瘤AML：急性髓系白血病NHL：非霍奇金淋巴瘤ALL：急性淋巴细胞白血病DLBCL：弥漫性大B细胞淋巴瘤LBCL：大B细胞淋巴瘤T-ALL：T细胞急性淋巴细胞白血病CLL/SLL：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤MCL：套细胞淋巴瘤PC：胰腺癌GC：胃癌CR：完全缓解OS：总生存期LFS：无白血病生存MRD：微小残留病（缓解率）DCR：疾病控制率DOR：缓解持续时间mPFS：中位无进展生存期CRS：细胞因子释放综合征ICANS ：免疫效应细胞相关神经毒性综合征GvHD：移植物抗宿主病HvGR：宿主抗移植物反应NCI：美国国家癌症研究所OC：卵巢癌HCC：肝细胞癌BC：乳腺癌LC：肺癌CRC：结直肠癌GBM：胶质母细胞瘤NB：神经母细胞瘤PCa：前列腺癌TNBC：三阴性乳腺癌MHC：主要组织相容性复合物HLA：人类白细胞抗原TAA：肿瘤相关抗原TSA：肿瘤特异性抗原4 1.免疫细胞疗法发展历程及法规监管政策 2.免疫细胞疗法竞争格局分析 CONTENT3.免疫细胞疗法热门赛道研发趋势与挑战4.总结与展望5 免疫细胞疗法发展历程及法规监管政策016 免疫细胞疗法已发展成肿瘤治疗最有效策略之一•肿瘤治疗手段不断从外源技术/药物向人体自身免疫系统治疗进化肿瘤免疫疗法通过激活免疫系统来治疗癌症，是继手术治疗、放疗、化疗和靶向治疗之后的肿瘤治疗领域的新突破。肿瘤免疫疗法可分为主动免疫、被动免疫和联合免疫。•主动免疫直接诱导自体免疫系统，使其能够识别肿瘤抗原，进而攻击癌细胞，主要指免疫细胞疗法；•被动免疫则是借助外源物质发挥抗肿瘤作用，主要包括单克隆抗体、淋巴细胞和细胞因子等；•由于大部分患者缺乏肿瘤特异性效应T细胞，被动免疫治疗存在一定限制性，然而这种限制可以通过免疫细胞疗法来克服。免疫细胞疗法：指在体外扩增、活化自体或异体免疫细胞如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK 细胞）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL 细胞）、基因工程改造免疫细胞（CAR-T 细胞、TCR-T 细胞、CAR-NK 细胞和 CAR-M 细胞）等，再输入患者机体，增强免疫应答，直接或间接杀伤肿瘤细胞的过继性细胞疗法。手术外科手术切除肿瘤是唯一选择放疗高能量电离辐射杀死恶性肿瘤细胞化疗化学合成药物破坏或阻止肿瘤细胞生长靶向治疗以干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止肿瘤细胞增长，包括小分子 ADC、单抗等免疫治疗通过主动免疫或被动免疫来激活人体自身免疫系统来治疗癌症，有望治愈癌症免疫细胞疗法过程及免疫细胞分类免疫细胞T 细胞TIL 细胞NK 细胞巨噬细胞DC 细胞CAR-TTCR-Tγδ TCAR-γδ TTCR-γδ TTregCAR-TregTCR-TregNKT、CAR-NKTTCR-NKTCAR-TILCAR-NKTCR-NKCAR-M7 免疫细胞疗法发展历程198619881993200320122023202220222021201720161999TIL 用于小鼠肿瘤模型治疗癌症TILTIL 首次用于黑色素瘤临床治疗并取得积极疗效TILCD3ζ 胞内结构域和 scFv 组成第一代 CARCAR-TTCR 基因转导至T 细胞后可产生细胞毒性T细胞TCR-T增加 CD28/4-1BB 共刺激域组成 CD19 靶向第二代 CARCAR-T首位白血病儿童接受 CAR-T 疗法，至今已存活 11 年CAR-T国内“魏则西事件”爆发，细胞疗法监管逐渐规范化负面事件FDA 首次批准 CAR-T 药物（Kymriah）治疗 BCP-ALLCAR-T上市NMPA 首次批准 CAR-T 药物（阿基仑赛）治疗 LBCL国内CAR-T首款 TIL 细胞疗法 Lifileucel 8月申请上市TIL 首款 TCR-T 细胞疗法 Afami-cel 12 月申请上市Lifileucel FDA PDUFA 延长至202402TIL TCR-T8 美国 FDA 的 CBER 监管体系，主要由法律、法规、管理制度与指南三部分组成。根据美国《公共卫生服务法案》，细胞治疗产品分为低风险产品和高风险产品两大类进行分类管理。美国在细胞治疗产品监管方面，通过分级分类管理和各监管主体明确制度，完善了一套较为成熟完整的监管体系。 1984 年，美国即提出由 NIH 和 FDA 开展双监管模式对 CGT 行业进行监管。1991 年，美国首次提出了使用细胞和基因治疗应该思考和注意的方向，1998 年，FDA 正式发表了《人体细胞治疗和基因治疗指南》，自 1999 年发生杰西死亡事故后，美国进一步加强行业监管，FDA 和 NIH 先后颁布多项 CGT 行业监管法令。2007 年，FDA 发布人类细胞等供体资格的行业指南，并且在 2020 年分别发布基因治疗在血友病、罕见病、视网膜疾病领域的行业指南，2021 年，在 COVID-19 大流行阶段，FDA 更新了《公共卫生服务法案》并发布 COVID-19 突发公共卫生事件期间细胞和基因疗法行业指南，以解决公共卫生问题紧急情况。 2023 年 7 月 14 日，FDA 发布人类细胞和基因治疗产品的生产变化与可比性的行业指南草案，提供了 FDA 目前对基于生命周期方法的 CGT 产品制造变更的管理和报告的想法，以及评估制造变更对产品质量影响的可比性研究。时间文件名称内容简要1991Points to Consider (PTC) in Human Somatic Cell and Gene Therapy首次提出了使用细胞和基因治疗应思考和注意的方向1998Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy人体细胞治疗和基因治疗指南2007Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products; Guidance for Industry确定人体细胞、组织以及细胞和组织产品供体的资格2011Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products细胞治疗和基因治疗产品的效能试验2013Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products在研细胞与基因治疗产品临床前评估指南2017Regulatory Considerations for Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products: Minimal Manipulation and Homologous Use对人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品的监管注意事项2021Manufacturing Considerations for Licensed and Investigational Cellular and Gene Therapy Products During COVID-19 Public Health Emergency; Guidance for IndustryCOVID-19 突发公共卫生事件期间许可和研究性细胞和基因治疗产品的生产考虑行业指引2022Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products; Draft Guidance for Industry嵌合抗原受体(CAR) T 细胞产品开发的思考行业指南2023Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products; Draft Guidance for Industry人类细胞和基因治疗产品的生产变化与可比性行业指南草案美国免疫细胞疗法主要政策美国免疫细胞疗法监管发展历程及主要政策9 自由发展阶段高速发展阶段调整发展阶段探索发展阶段90s-20092009-201620162016-至今时间文件名称内容简要2009《医疗技术临床应用管理办法》《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》自体免疫细胞（T 细胞、NK 细胞）治疗技术被列为首批第三类医疗技术2015《关于取消非行政许可审批事项的决定》取消了第三类医疗技术临床应用准入审批2015《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》对第三类医疗技术临床应用准入审批取消后加强事中事后监管提出工作要求，并制定限制临床应用医疗技术目录2016《“十三五”国家科技创新规划》开展基因治疗、细胞治疗、干细胞与再生医学等关键技术研究，研发一批创新医药生物制品，构建具有国际竞争力的医药生物技术产业体系2017《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》为规范和指导按照药品研发及注册的细胞治疗产品的研究与评价工作2018《CAR-T 细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点》对如何开展 CAR-T 细胞产品的质量控制检测研究和非临床评价两个方面提出指导性意见2018《嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T细胞）制剂制备质量管理规范》加强 CAR-T 细胞治疗的质量管理，规范细胞制备过程，保证 CAR-T 细胞制剂在临床研究和应用时的质量2020《免疫细胞疗法产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》为细胞治疗药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南2021《免疫细胞疗法产品临床试验技术指导原则（试行）》对免疫细胞疗法产品开展临床试验时若干技术问题的建议和推荐2022《嵌合抗原受体 T 细胞治疗药物临床应用技术规范（2022版）》进一步规范临床医生、临床药师、护师及药企在 CAR-T 临床应用中的分工与职责中国免疫细胞疗法监管发展历程及主要政策中国