医疗行业：从CAR~T出发看免疫细胞疗法面临的挑战及应对策略报告

丁香园Insight数据库11月, 2023 概览摘要 免疫细胞疗法已发展成肿瘤治疗最有效策略之一，全球免疫细胞疗法进展迅速，研发热度高，细分类别众多，未来还有广阔的可探索空间，来解决更多未被满足的临床需求；故本报告旨在从当前发展最为成熟且已取得突破性进展的CAR-T视角切入，梳理免疫细胞疗法当前以及未来可能会存在的挑战与局限，并归纳总结相应解决策略。Insight数据库专注于全球新药及系列模块数据的收集与结构化，为新药研发助力，提供更高效的行业洞察与分析视角 n武装增强和双/多靶策略提升有效率 免疫细胞治疗后复发仍然是临床治疗难点，武装增强策略能提升持久性和增殖能力，阻止细胞耗竭，提升杀伤力；双/多靶策略可通过提高抗原覆盖率，克服抗原逃逸与抗原异质性，提升有效率并降低复发率 n其他免疫细胞更好狙击实体瘤，突破实体瘤限制 TIL主要来源肿瘤组织，较CAR-T具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势；TCR-T识别抗原主要依赖MHC递呈，使其可靶向抗原范围更广，不局限表面抗原，同时也能更好的浸润实体瘤；巨噬细胞不仅容易浸润肿瘤环境，且具有促进抗原提呈和增强T细胞杀伤活性作用，为实体瘤开辟了新的可能性 n开关可条调节和逻辑门控，改善安全性 可通过多种开关设计策略，使免疫细胞在“开关”之间灵活切换，能够精准控制活性；逻辑门控通过对正常细胞和肿瘤细胞抗原的区分，控制免疫细胞仅杀伤肿瘤细胞而不伤害正常细胞，起到精准杀瘤效果，限制脱靶毒性 n通用型免疫细胞解决可及性问题 同种异体CAR-T能够预先批量规模化生产，缩短治疗周期，降低生产成本，有望解决自体CAR-T临床可及性困难，免疫排斥为其重点关注问题；基因编辑技术和其他细胞类型或可解决免疫排斥 缩略词 Acronym MM：多发性骨髓瘤B-ALL：B细胞急性淋巴细胞白血病B-NHL：B细胞非霍奇金淋巴瘤AML：急性髓系白血病NHL：非霍奇金淋巴瘤ALL：急性淋巴细胞白血病DLBCL：弥漫性大B细胞淋巴瘤LBCL：大B细胞淋巴瘤T-ALL：T细胞急性淋巴细胞白血病CLL/SLL：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤MCL：套细胞淋巴瘤PC：胰腺癌GC：胃癌OC：卵巢癌HCC：肝细胞癌BC：乳腺癌LC：肺癌CRC：结直肠癌GBM：胶质母细胞瘤NB：神经母细胞瘤PCa：前列腺癌TNBC：三阴性乳腺癌MHC：主要组织相容性复合物HLA：人类白细胞抗原TAA：肿瘤相关抗原TSA：肿瘤特异性抗原 CR：完全缓解OS：总生存期LFS：无白血病生存MRD：微小残留病（缓解率）DCR：疾病控制率DOR：缓解持续时间mPFS：中位无进展生存期CRS：细胞因子释放综合征ICANS：免疫效应细胞相关神经毒性综合征GvHD：移植物抗宿主病HvGR：宿主抗移植物反应NCI：美国国家癌症研究所 1 .免 疫 细 胞 疗 法 发 展 历 程 及 法 规 监 管 政 策2 .免 疫 细 胞 疗 法 竞 争 格 局 分 析3 .免 疫 细 胞 疗 法 热 门 赛 道 研 发 趋 势 与 挑 战4 .总 结 与 展 望 01 免疫细胞疗法发展历程及法规监管政策 免 疫 细 胞 疗 法 已 发 展 成 肿 瘤 治 疗 最 有 效 策 略 之 一 •肿瘤治疗手段不断从外源技术/药物向人体自身免疫系统治疗进化 免疫细胞疗法：指在体外扩增、活化自体或异体免疫细胞如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL细胞）、基因工程改造免疫细胞（CAR-T细胞、TCR-T细胞、CAR-NK细胞和CAR-M细胞）等，再输入患者机体，增强免疫应答，直接或间接杀伤肿瘤细胞的过继性细胞疗法。 肿瘤免疫疗法通过激活免疫系统来治疗癌症，是继手术治疗、放疗、化疗和靶向治疗之后的肿瘤治疗领域的新突破。肿瘤免疫疗法可分为主动免疫、被动免疫和联合免疫。 •主动免疫直接诱导自体免疫系统，使其能够识别肿瘤抗原，进而攻击癌细胞，主要指免疫细胞疗法；•被动免疫则是借助外源物质发挥抗肿瘤作用，主要包括单克隆抗体、淋巴细胞和细胞因子等；•由于大部分患者缺乏肿瘤特异性效应T细胞，被动免疫治疗存在一定限制性，然而这种限制可以通过免疫细胞疗法来克服。 免疫治疗 通过主动免疫或被动免疫来激活人体自身免疫系统来治疗癌症，有望治愈癌症 靶向治疗 以干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止肿瘤细胞增长，包括小分子ADC、单抗等 化疗 化学合成药物破坏或阻止肿瘤细胞生长 放疗高能量电离辐射杀死恶性肿瘤细胞 手术外科手术切除肿瘤是唯一选择 美 国 免 疫 细 胞 疗 法 监 管 发 展 历 程 及 主 要 政 策 美国FDA的CBER监管体系，主要由法律、法规、管理制度与指南三部分组成。根据美国《公共卫生服务法案》，细胞治疗产品分为低风险产品和高风险产品两大类进行分类管理。美国在细胞治疗产品监管方面，通过分级分类管理和各监管主体明确制度，完善了一套较为成熟完整的监管体系。 1984年，美国即提出由NIH和FDA开展双监管模式对CGT行业进行监管。1991年，美国首次提出了使用细胞和基因治疗应该思考和注意的方向，1998年，FDA正式发表了《人体细胞治疗和基因治疗指南》，自1999年发生杰西死亡事故后，美国进一步加强行业监管，FDA和NIH先后颁布多项CGT行业监管法令。2007年，FDA发布人类细胞等供体资格的行业指南，并且在2020年分别发布基因治疗在血友病、罕见病、视网膜疾病领域的行业指南，2021年，在COVID-19大流行阶段，FDA更新了《公共卫生服务法案》并发布COVID-19突发公共卫生事件期间细胞和基因疗法行业指南，以解决公共卫生问题紧急情况。 2023年7月14日，FDA发布人类细胞和基因治疗产品的生产变化与可比性的行业指南草案，提供了FDA目前对基于生命周期方法的CGT产品制造变更的管理和报告的想法，以及评估制造变更对产品质量影响的可比性研究。 中 国 免 疫 细 胞 疗 法 监 管 发 展 历 程 及 主 要 政 策 中国在细胞治疗领域的基础研究和临床试验方面开展较早，但是监管政策法规相对滞后，法规约束性不强。 2009年，国内免疫细胞疗法技术被列为首批第三类医疗技术，随着多项鼓励创新药发展的政策发布，免疫细胞疗法项目骤增。 2016年，国内「魏则西事件」爆发，原卫计委全面叫停免疫细胞疗法用于临床应用，国内免疫细胞疗法发展受限，紧接着，我国开始加强生物安全、基因技术和生物医学等领域的立法。 2017年，《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》正式发布，国内免疫细胞疗法开始规范化健康发展。中国免疫细胞疗法发展较晚，但是发展迅速，目前免疫细胞疗法项目数仅次于美国，至今为止，NMPA已批准上市3款CAR-T产品。 免疫细胞疗法竞争格局分析 全 球 免 疫 细 胞 疗 法 进 展 迅 速 ，2 0 1 6年 后 中 国 成 为 免 疫 细 胞临 床 试 验 主 要 开 展 地 区 T细 胞 相 关疗 法热 度 最 高 ， 进 展 最 快 ， 细 分 类 别 众 多 ，N K细 胞 有 望 成 为 下 一 个 主 流 近 年 免 疫 细 胞 疗 法 医 药 交 易 事 件 数 全 球 呈 波 动 状 态 ， 中 国 企业 呈 上 升 趋 势 ， 境 内 交 易 行 为 逐 渐 增 多 近2年 全 球 免 疫 细 胞 疗 法 大 金 额 交 易 事 件 频 发 ，C A R - T是最 受 青 睐 的 交 易 技 术 类 别 03 免疫细胞疗法热门赛道研发趋势与挑战 国 内CAR-T发 展 迅 猛 ， 有 望 赶 超 国 际 先 进 水 平 •CAR-T疗法技术不断迭代，已发展至5代；近几年全球CAR-T研发热度不减，全球CAR-T管线历年新增数量呈逐年递增趋势•全球CAR-T活跃管线数量：1270中国药企活跃管线数量：622国外药企活跃管线数量：663；国内CAR-T IND申报/获批呈逐年递增的趋势，有望赶超国际先进水平 国 内 外CAR-T靶 点 适 应 症 同 质 化 严 重 ， 竞 争 激 烈 •国内外CAR-T管线血液肿瘤靶点重合程度大，集中度高，Top 10靶点均占据近50%；实体瘤靶点相对较为分散，国内靶点集中度相对更高，Top 10靶点占20%•国内外CAR-T管线血液肿瘤Top 10适应症几乎全部重合，实体瘤适应症具有一定差异；整体来看，国内较国外适应症集中度更高一些 全 球 已 有9款CAR-T产 品 获 批上 市 •全球共9款CAR-T上市产品，均属于二代CAR-T，获批适应症均为血液肿瘤，靶点集中在B细胞肿瘤最常见的靶点CD19和多发性骨髓瘤特异性靶点BCMA •中国自主研发的已上市CAR-T共3款，首款国产CAR-T瑞基奥仑赛于2021年9月获批 CAR-T疗 法 虽 取 得 巨 大 成 功 ， 仍 存 在 诸 多 挑 战 挑战一：持久性不足&高复发 •双/多靶点CAR-T •武装增强型CAR-T 武 装 增 强 型C A R - T改 善 细 胞 扩 增 能 力 和 持 久 性 •CAR-T治疗的抗原阳性复发，主要是由于CAR-T持久性和增殖能力不足导致CAR-T细胞耗竭，无法继续提供肿瘤杀伤作用，解决抗原阳性复发的核心关键为改善CAR-T持久性和增殖能力•基于细胞因子相关通路的增强型CAR-T成为T细胞耗竭破局关键点，增强血液肿瘤和实体瘤疗效 CAR-T治疗后复发情况 Meta 10C技术：•基于前沿人工智能创新+免疫代谢重编程设 Ø据NCI统计2012-2021年135名接受CAR-T患者，复发率为45%，抗原阳性复发率为9.6%，阴性复发率为35.5% 计可表达IL-10CAR-T•促进终末耗竭T细胞氧化磷酸化代谢重编程再次激活终末耗竭T细胞，实现持续的增殖 Meta10-19 CAR-T •复发/难治性弥漫B-NHL首例受试者获得完全缓解并出院•给药剂量仅为常规CD19 CAR-T给药剂量的5%•成本可能将控制在10万元以内 CAR-T增强策略 工程改造以表达细胞因子及其受体•细胞因子可以自分泌方式增加T细胞的存活和扩增 •以旁分泌方式发挥作用，调节周围环境，干扰TME中存在的免疫抑制细胞因子 a.CycloCAR®平台，通过设计表达IL-7和CCL21，构建靶向实体瘤CAR-Tb.IL-7作为一种细胞因子，可增强CAR-T细胞的增殖和存活，CCL21作为一种趋化因子，可驱动淋巴细胞和树突状细胞募集到肿瘤部位c.体内研究中，在实体瘤模型无需环磷酰胺预处理的条件下，显示出优于传统CAR-T细胞或7x19 CAR-T细胞（共表达IL-7和CCL19）的治疗效果 免疫检查点阻断（不能逆转耗竭）•基因编辑敲除免疫检查共抑制分子PD-1、CTLA-4、 TIM3、TIGIT•表达分泌免疫检查点抗体•与免疫检查点抑制剂联合使用 双/多 靶 点C A R - T提 升 有 效 率 ， 降 低 复 发 率 •双/多靶点CAR-T通过提高抗原覆盖率，克服抗原逃逸与抗原异质性，临床研究已证实其能够提升CAR-T有效率并降低复发率，长期缓解待更长时间验证•进入临床阶段的双/多靶点项目90个左右，靶点组合主要集中在常见成熟靶点，如CD19、CD20、CD22、BCMA，CD19占据半数以上 优卡迪串联CD19/CD22 CAR-T急性淋巴细胞白血病Ⅰ/Ⅱ期临床结果（2023.04 Nature） Ø串联CD19/CD22 CAR-T治疗组和序贯CD19/CD22 CAR-T治疗组的完全缓解率均超过95%，2年OS值均高于76%，1年LFS值均高于52%，明显优于CD19 CAR-T 亘喜生物CD19/BCMA双靶点CAR-T GC012F Ø多发性骨髓瘤长期随访展现出持久缓解疗效IMS2023NCT04935580 •ORR达到100%，CR为78%•39%至97%的