附件 3 制药制造中含氟聚合物的工业用途

目录: ……………………4 6（a）-含氟聚合物/弹性体的年吨位和类型。 6（b）-含氟聚合物和氟弹性体提供的关键功能…………………………………………246（c）-估计受限制影响的行业公司数量.6 (d) -关于以下项目的可用性、技术和经济可行性、危害和风险的信息相关用途的替代方案……………………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………………………………256 (e) -如果替代方案尚未可用，关于研发过程状态的信息合适的替代方案26 6 (f) -替代技术和经济上可行但需要更多时间的情况 ………………………………………………………………………………………………………………………………6 (g) -如果替代在技术上或经济上不可行，关于潜在社会-对公司、消费者和其他受影响的行为者的经济影响………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………………………………………………附录1 29 执行摘要 医药产品制造设施严重依赖氟聚合物存在于ulies、管道、设备(工艺/ ulies)和一次性系统中的组件。虽然存在一些替代材料，但这些材料被广泛用于保持安全工作环境，并使生产安全和高效的药物成为可能。 化学合成制造 化学制造需要耐化学性和耐腐蚀性的材料。在某些应用，而不是使用PTFE衬里管道和工艺设备高镍合金和玻璃衬里碳素钢管工可以用来代替。然而，关于管道将需要PTFE密封和垫片材料。提供的潜在替代品所有主要的功能性都很难find。任何具有相当的化学稳定性的交替剂，也可能在环境中持续存在，导致可再生的子孙。 生物加工和无菌制造 制造生物制品需要高度受控的环境，从而支持以各种方式。彻底评估产品质量风险非常重要，包括extractables and leachables, from any change in the equipment used. There are some在制造的某些方面已经广泛使用的替代品(即EDPM垫片，硅胶管)，但根据应用，它们会带来其他风险(工人安全，产品保护)需要仔细管理。PES在文献中被引用为潜在的Alternavefilter MOC (构造材料) to PVDF, which is used in all low bioburden和无菌制造过程。如果filtraon研究的重新执行成功，ISPE接受调查的成员公司表示，完整的更换计划可能在20年的订单。 拟议的PFAS限制的影响 展示医药产品中使用的氟聚合物的所有优势的替代材料在此我没有制造设施。如果提议的PFAS限制禁止这些关键原材料的供应，欧盟设施的制造操作将停止当应急库存水平耗尽时。最近的一项行业调查表明与制造操作相关的acve物质的数量取决于设备和一次性系统中的氟聚合物组件至少应1, 794。这些药物旨在治疗癌症，心血管疾病等疾病疾病，糖尿病，心理健康障碍。因此，我对在医药产品制造设施中工业使用氟聚合物是必要的医学短缺的措施。 需要在整个医药产品供应链中建立紧密的合作关系，以识别所有来源PFAS, to sus_concently manage emissions from waste stream, and where possible, to develop适当的替代方案，保持高度受控的环境所需的e - cacy和paent安全。 A response to Queson 6 of the Annex XV REACH proposal on PFAS is presented in the接下来的文件。 Abbreviaons APIBATAcve Pharmaceucal Ingredient最佳可用技术CEWEP欧洲废物到能源厂联盟CIPECHA清洁的步伐欧洲化学品管理局ECTFE乙烯-氯乙烯EEA欧洲经济区EDMP三元乙丙橡胶EFPIAEMA欧洲制药工业协会联合会欧洲药品管理局三元乙丙橡胶三元乙丙橡胶二烯烃单体ETFE乙烯四氟乙烯EURTIS欧盟负责任地处理特殊废物EWCFEPFDAFIBCFKMGC欧洲废物目录氟乙烯丙烯食品与药品管理局柔性中间散装容器氟Kautschuk材料气相色谱法GMPHPLCICHISPELPPSMOCNMRP & ID良好的制造实践高效液相色谱法国际协调理事会国际药学工程师学会液相pepde合成建筑材料核磁共振管道和仪表图PCTFE聚氯三氟乙烯PCVPEPES诗意曲轴箱Venlaon聚乙烯聚醚砜PFA全氟烷氧基烷烃Per和聚汇氟烷基物质泄压阀聚乙烯聚亚乙烯基苯胺PFASPRVPTFEPVDF用于内毒素控制的PWEC Purified水QCRPSIP质量控制反相色谱蒸汽到位SPPSTFMWFI固相pepde合成Moified PTFE注射用水 6 (a) -含氟聚合物/弹性体的年吨位和类型 医药产品生产设施受GMP (良好的生产实践) cerficate，由全球卫生当局发布。这些设施的操作是严重依赖于在ulies、管道、设备(工艺/ ulies)和一次性使用系统。含氟聚合物材料广泛用于制药制造业，因为它们的耐腐蚀性和被认为是惰性的大多数监管机构，并被认为需要生产医药产品，例如他们是EMA cerfied。 工厂、设备中使用的所有氟聚合物材料的定量研究准备和消耗品在一个典型的制药制造工厂将是一个挑战，如果不是不可能，因为： •有几公里的衬里管道（毫米厚度），阀门，止回阀和瞄准器GMP工艺系统和ulity系统中的玻璃。•含氟聚合物也存在于阀门的组成部分-垫圈，接头，密封剂，密封环、泵、filters，不可能可靠地对这些中的每一个进行分类非常特殊的fic应用程序。••含氟聚合物也存在于许多一次性物品中，如工艺袋、工程油管组和工艺filters。在大多数情况下，存在于这些区域中的氟聚合物结构的数量是被供应商视为与fi相关的商业信息，并且无法被供应商访问这种Arcles的下游用户。 广泛使用与 提供制造操作: ••••小分子和pepde制造-活性物质的化学合成生物处理设施-使用生物工艺制造acve物质无菌制造-肠胃外药品的asepc处理Tableng工艺-固体剂型的配方 ••Therapec pepdes是一类独特的药物，由一系列有序的氨基酸组成，肽通常具有500 - 5000道尔顿的分子量。氨基酸与偶联剂、有机溶剂和脱保护剂。在树脂或溶液中逐渐建立pepde时，粗pepde被裂解（仅用于SPPS）和沉淀。•然后通过色谱法进行纯化，然后进行沉淀或冻干以产生活性物质药物成分（原料药）。 化学合成工厂中的GMP和Ulity系统-所用含氟聚合物的类型 以下是在GMP和规范中发现的典型的氟聚合物材料的示例多用途化学品合成制造厂的设备系统: 化学制造厂是一个由单个零件组成的系统(反应器、管道、冷凝器、接收器、阀门、泵等)。所有零件必须与操作兼容条件（温度，压力，pH）和处理的材料（溶剂，试剂）。化学反应容器通常由玻璃衬里（搪瓷）钢，不锈钢，或哈氏合金，尺寸范围从10到10, 000升，通常用于和通过夹套冷却。含氟聚合物用于（多用途）制造的密封包括反应堆容器在内的设备，以防止设备之间的泄漏(利益冲突、阀门etc.) components. Hence the need for a MOC (Materials of Construction) evaluaon when建立新的设施，并在现有设备中引入新工艺时。这过程安全要求旨在最大限度地减少泄漏/释放的风险来自封闭制造系统的物质/材料，从而最大限度地减少受伤的风险给员工。 与其他类型的制药制造设施相比(无菌和生物过程)，使用的Fl uropolymer材料在设备内具有较长的生命周期(或更换频率较低）。结构长寿命设备，如PTFE衬里管道工程could have an in - service lifetpan of up to 20 years. A gasket oncefied could have a lifeme只要管道工作，它就会密封，只要它不受干扰。 质量控制分析在很大程度上取决于分析中的氟聚合物的存在equipment such as HPLC, GC, NMR instrumentaon. The analytical detectors used are对杂质极其敏感。在这种情况下使用PFAS材料，例如密封样品，保护管，因为它们对其他化学物质是惰性的，并且在它们的生活。相反，从交流设备零件中浸出污染物将Lead to false results. Yet, replacing these equipment parts with fluorine - free alternaves将禁用大量上述分析模型和分析。 洁净室保护设备 (ii)通过生物过程制造活性物质 生物活性物质是通过使用活细胞的复杂制造过程生产的，例子包括： •••单克隆抗体,融合蛋白质类活疫苗/疫苗细胞疗法,基因疗法••血液/血浆衍生物使用细菌/酵母发酵生产的肽 生物加工设备和Asepc加工-使用的含氟聚合物的类型 以下是在GMP和规范中发现的典型的氟聚合物材料的示例 欧盟附件1指南1适用于低生物负载和无菌制造技术，用于生产通常作为肠胃外药物给药的生物活性物质。含氟聚合物组分存在于一次性消耗品中，因为这些材料被认为是被大多数监管机构认为是惰性的，被认为是生产医药产品的理想选择。可提取和可浸出研究要求适用于直接接触的一次性材料用肠胃外产品。2 保持所需的设备清洁度，强酸和强碱以及高温 和压力需要CIP（就地清洁）和SIP（就地蒸汽）生产容器，以及as to produce WFI (water for injection). The areas of facilies that distributed these crical ulies toThe main producon suites must be closeed monitored and maintained with the right equipment to防止腐蚀并确保安全的工作环境。因此，PTFE通常用于密封件，垫片，软管，和隔膜阀由于其耐腐蚀和机械properes。 使用的其他已知的氟聚合物包括PVDF，在制造此类产品所需的组件中发现asfilters, which supports the product quality. Biologics are sensitive to product quality impact, e. g.吸附、聚集、降解等，当使用含有fi的非氟聚合物时，这也pose higher risk of leachables which puts paent safety at risk. Fluoropolymer may also be present在一次性使用的系统，如袋子和连接器，这是至关重要的，以使未来的“下一代”连续的生物处理，这使得产品足迹小得多，因此显著fi减少制造这些药物的能源和淡水需求3.附加数据 收集表明，由氟聚合物制造的一次性系统是耐碳的干冰运输过程中的二氧化物进入4. 另一个优点是，它们表现出非常低的摩擦元件。这意味着它们不会将生物材料粘附到加工表面，对生物负载具有固有的抵抗力and endotoxin, and can be easily clean when required. A low coe cient of fricon also means that液体将从基于氟聚合物的系统中完全排出，因为它们会在容器表面滚动。 虽然在整个生物处理设施中都有使用的氟聚合物的来源，但有在不需要机械强度和耐腐蚀性的地方广泛使用交替使用，例如作为EPDM垫片和硅胶管。以下图片说明了两者的典