1行业挑战及充满前景的技术近年来基因治疗领域的崛起标志着制药行业迎来了几十年来最重大的进展之一。基因疗法可以帮助有遗传缺陷的患者进行缺陷基因的修饰，因此这种疗法具有不同于其他药物产品的、治疗或治愈多种疾病的潜力。目前已经有几种基因疗法被证明非常有效：例如Luxturna 已经帮助一些患者恢复了视力。然而，这些新治疗方法带来的希望是有代价的。治疗费用可能最高高达350万美元一剂，例如用于一次性治疗B型血友病的静脉注射药物Hemgenix，制造成本是最主要的成本驱动因素。基因治疗药物的生产过程与传统药物的现代制造方法截然不同，因此需要企业建立全新的生产模式。由于产业还处于早期发展阶段，因此无法通过大规模的生产进行增效节约。此外，药物生产速度慢也是成本增加的原因之一。但既然这项技术已经存在，我们就有充分的理由去运用它并降低其生产成本和缩短上市时间。在本文中，我们对基因治疗领域进行了简要的市场概述，评估了基因治疗药物生产制造过程中所面临的挑战，并探讨了一些有助于克服这些挑战的充满前景的技术。 七月 2023降低基因治疗的生产成本作者MORRIS HOSSEINI高级合伙人STEPHAN FATH副合伙人SOPHIA WEERTH高级咨询顾问 2一个高利润却有挑战的机遇基因治疗在医药销售市场开辟了全新且极具利润的领域。虽然自2016年以来，欧盟只有16个产品获得了市场授权，而美国只有13个，但它们创造了巨额收入。例如，Zolgensma是诺华制药公司生产的一种治疗脊髓性肌肉萎缩症的药物，在2019年至2022年期间，其销售额超过了36亿美元。非癌症基因治疗的销售额占现有基因治疗市场的主要份额，预计到2028年这个单项的销售额就将达到42亿美元。尽管前景向好，但基因疗法的制造成本仍是一个重大问题。行业生产力和规模化的能力处于早期阶段，企业仍然需要用费力的方法来制造载体。载体是基因治疗的两个主要组成部分之一，可以将具有治疗意义的物质（通常是DNA）递送到细胞中。目前没有一种适用于所有场景的通用载体，因此每种载体都有自己的制造工序。另一个问题是药物的生产速度。迅速产出新奇的治疗方式和药物，进行临床试验以快速进入市场非常重要，但是这都需要时间来完成。到目前为止，由于形势仍在不断发展，基因治疗领域在监管和生产实践方面都没有既定的标准作为指南。并且在从临床到商业的规模化过程中，由于所使用的细胞系具有特异性，药物的生产很难具有再现性。此外，领域内技术的发展速度超过了制造商的适应能力，这意味着在制造策略方面，厂家总是处于被动追赶的状态。与此同时，投资水平也在下降。下面我们将更加详细地探讨这些挑战。基因治疗制造面临的关键挑战 载体制造 载体是基因治疗制造成本的主要驱动因素。实际成本因所需的载体类型或亚型的不同而具有显著的差异。例如，不同亚型之间的载体产量差异可以达到10倍之多。只有对制造流程、母载体和特定载体亚型等方面都掌握重要专业知识的制造商，才能实现最佳产量。3418611,2231,2511,4191,5351,6501,7621,8581,9603265317198931,0672442743023303593882103083492273269120324928126989491930384756202420251,227202620271,27038642,0392,5933,11033,8234,299202223140111111192201920289687202012021167713341963442854911183,571982023+89%+4%+61%+16%预测ZolgensmaLuxturnaRoctavianImlygicHemgenixZyntegloStrimveilsSkysonaLibmeldy59%7%30%-2%44%39%0%10%55%2023- 2028 CAGR资 料来 源：罗兰 贝格1）不完全统计快速增长：预计到2028年，非癌症基因疗法的全球销售额将增长近20%基因治疗全球销售额1) [ 百万美元，2019 - 2028 年 ] 3产量低和产品的不一致性仍然是行业所面临的现实问题。不同批次之间的产量可能会有很大差异，且污染可能会影响多个批次。有时直到药品灌封后才能发现一个批次产品的不一致性，导致所有批次被丢弃（价值2,000美元到15,00万美元不等，具体取决于批次大小）。大批量生产是另一个障碍。能生产的最大规模取决于所选择的载体技术和表达系统。例如，在腺相关病毒（AAV）载体中，常使用的批次规模通常限制在500升，因为更大的体量下病毒转染效率会变低。由于批次的规模直接影响每单位产量的原材料消耗（4个500升批次比1个2,000升批次需要更多原材料），这导致了更高的原材料成本。此外，与单个较大规模批次相比，小规模批次还存在更高的质量控制成本和更低的产量。虽然如此，目前一些市场参与者已经能够在高达2,000升的体积下获得足够的产量。 在产品扩大规模的过程中，关键的挑战是在不损害生产载体的细胞的情况下，维持混合物的均匀（无法以更快的速度搅拌，以免气泡破裂）。保持混合物的均匀对于细胞的均匀转染、细胞生长的营养分配以及载体的生产都是必不可少的。药物的剂量也带来了成本挑战。治疗的适应症和靶器官都会对剂量的确定有关键影响，一些多器官适应症可能需要比眼科疾病高100倍的剂量。例如，在Hemgenix的一次性血友病B治疗案例中，我们的计算表明，500升的批次可以生产足够的治疗性基因和载体，以治疗2-3名成年患者。按照每批次估计的300-700万美元的成本，这意味着仅仅一个剂量的载体制造成本可能在100-200万美元的范围内。制造战略高制造成本和近年来的全球经济压力意味着现在比以往任何时候都更重要的是要有一个明确的和可实现的制造战略。如上所述，载体制造应该是战略的主要焦点，因为它是目前面临的最大的障碍(产品制造基于长期建立的行业标准)。 目前，约70-80%的载体生产在早期阶段是外包出去的，45-50%在后期和规模生产阶段是外包出去的。这使得专业合同制造商只能进行小规模生产。战略制定取决于多种因素，其中载体的选择具有重要的影响。制造的便利性也是一个重要的影响因素，这包括以下几点：基因治疗是在体内还是在体外进行（某些载体更适合体外环境）；载量大小（不同的载体具有不同的转染效率）；目标组织/细胞（不同的载体具有不同的靶点）；基因传递机制（因载体而异）；以及免疫原性（病毒载体可能引发危险的免疫反应 ）。资金挑战最近全球生物技术投资的低迷困扰着基因治疗行业。2021年至2022年间，生物技术风险投资下降了45%。这主要是因为对投资回报的担忧导致对货品成本的更多关注（产品制造是基因治疗中货品成本的主要驱动因素）。随着全球市场上基因治疗产品数量的增加，医保谈判变得更加复杂。例如，诺华公司在2018年获得了欧盟对用于治疗罕见的视网膜退化疾病的Luxturna的上市授权。但由于医保谈判的困难，该药物上市的时间一直延迟，直到2022年其获得了美国的市场授权。“基因疗法已经取得了长足的进展，我们在载体类型和制造能力方面都看到了巨大的技术进步。”MORRIS HOSSEINI高级合伙人 4基因治疗制造的主要挑战幸运的是，面对这些挑战，基因治疗行业并没有停滞不前。在载体制造和载体本身这两个关键领域，新的趋势和技术正在出现。载体制造趋势一些领域内的新进展有助于提高产量和批次规模/一致性:专业化：制造商们专注于单一载体类型，去优化生产所需的表达系统和仪器设备。这可以提高工艺开发速度，缩短交货时间，并降低污染的风险/比例。新一代制造方法：在各方面进行先进技术的实践，包括使用新的生物反应器技术来优化细胞密度，或者在批次培养过程中优化培养基配方以提高产量。由于缺乏标准化以及各制造平台之间的差异性，新一代制造业的制造商之间存在很大的实践差异。 自动化：高通量筛选能够在各种条件下测试新的载体和亚型，帮助减少原材料的使用以优化产量。此外，自动化细胞培养的维系可以确保更好的批次一致性，而自动化的纯化过程可以实现规模化并节省时间。机器人技术在药物灌封环节也可以发挥一定的作用。 下游加工：这一流程的目标是提高药物纯度和浓度。目前有一些正在测试的化学和物理技术，如新的捕获层析技术和超离心技术，但这些技术只针对特定的载体类型，并且需要对制造系统进行精细调整和适应。分析: 政策法规正在成为商业化的主要障碍，最近美国食品和药物管理局（FDA）对一种名为delandistrogene moxeparvovec 的基因治疗药物的推迟批准就是一个例证。该药物由Sarepta开发，用于治疗杜氏肌肉营养不良症（一种遗传性肌肉萎缩病）。对于制造商们来说，在当前的商业化道路上，产生标准化的、超高分辨率下重复度高的生产数据，比以往任何时候都更加重要。由于在制造过程中有多个测试/质量控制阶段，如何以最小的样本量获得这些数据也是制造商们面临的一大挑战。目前，用于获取数据的采样约占每批次产品的20%。 载体趋势 主要载体目前有五种病毒载体被用于基因治疗。腺相关病毒 (AAV)占有最大的市场份额 (45%)，其次是慢病毒(LV, 20%)、腺病毒(AV, 16%)、单纯疱疹病毒(HSV, 8%)和逆转录病毒(RV, 2%)。AAV占据主导地位有几个原因。首先，“AAV载体显示出对特定组织的驱向性，从而能实现细胞对可复制和非复制细胞的靶向。通过对载体的修饰和对现有的不同血清型的AAV进行杂交，可以优化载体的趋向性。其次，AAV具有一种有效的基因传递机制，不会插入染色体，从而减少不必要的影响。由于AAV的非致病背景，较低的免疫原性也成为了AAV的优势之一。但它们的主要缺点是载量大小受限，仅限于较小的DNA或RNA片段。由于慢病毒在体内应用的潜力越来越大，其应用也在增长。慢病毒的载量比AAV大(在某些情况下比AAV大50%以上)，并且具有较低的免疫原性。此外，它们在应用方面更加稳定，并可以通过基因工程改造及假型化扩大病毒载体的趋向性。然而，慢病毒的使用可能存在肿瘤发生的风险。我们预测AAVs和LVs的使用很可能会继续增长，预计在五年内市场份额将分别达到40-50%和25-35%。“基因治疗的制造，特别是载体的制造，已成为决定新疗法商业和临床成功的关键因素。”STEPHAN FATH副合伙人 5非病毒载体技术新的非病毒载体技术有望成为基因治疗制造增长的重要推动因素。它们主要有三种类型:脂质纳米颗粒（LNPs）：LNPs是由人工合成的脂肪制成的小囊泡，最为人所熟知的是它们作为BioNTech/ 辉瑞COVID疫苗的载体。它们在跨越体内屏障方面非常高效，而且生产成本相对较低。然而，它们的合成性质限制了作为载体的特异性，并引发了人们对潜在毒性的担忧。聚合纳米颗粒(PNPs)：PNPs与LNPs具有相似的特性，但可以由更广泛的分子类型制造。这种增加的选择性使它们具有更好的细胞特异性和更强的整体功能。对PNPs的研究仍处于发现/临床前阶段，但由于它们与LNPs的相似性以及其他工业应用的潜力，它们有望以类似的速度增长，并成为主要的竞争对手。然而，人们对这种技术也存在对潜在毒性的担忧。 外泌体：由哺乳动物细胞产生的胞外囊泡，本身可以作为载体，或作为额外的‘载体包’被用于增强载体的传递功能和免疫逃避。它们的制造可以基于现有的病毒载体工艺。虽然它们目前在市场上的份额不到1%，但由于具有广泛的应用基础，外泌体相关技术正在不断的发展。基因治疗腺相关病毒(AAV)(45%)腺病毒(AV)(16%)慢病毒(LV)(20%)其他逆转录病毒(3%)疱疹病毒(8%)非病毒载体(10%)血清型1-9改良血清型杆状病毒外泌体脂质纳米颗粒(LNPs)其他分类载体类型表达系统HEK293HEK293Sf9HEK293 HEK293Phoenix-ECOVero 2-2资 料来 源：罗兰 贝格市场主导：在基因治疗市场上，病毒类载体运用最为常见，远超其他类型载体基因治疗载体及 AAV 市场细分 [2022] 6罗兰贝