多肽药物产业链情况交流纪要–20230725

从2023年开始，多肽药物进入爆发式增长，增长速度达到10%-15%，这对中国多肽企业来说，也是非常好的机会。过去国内的多肽药物多为国外引进的创新药，目前国内多肽创新药也在快速增长。目前多肽药物的市场规模为400亿元，预计5-10年后，多肽药物的市场规模将达到800亿元水平。 内多肽药物市场： 从2023年开始，多肽药物进入爆发式增长，增长速度达到10%-15%，这对中国多肽企业来说，也是非常好的机会。过去国内的多肽药物多为国外引进的创新药，目前国内多肽创新药也在快速增长。目前多肽药物的市场规模为400亿元，预计5-10年后，多肽药物的市场规模将达到800亿元水平。 问答环节： Q：司美格鲁肽的专利将在3年内到期，目前国内的司美格鲁肽仿制药厂家有哪些？进度如何？ ：司美格鲁肽的销售额非常大，2022年销售额超过100亿美元，2023年销售额可能达到200亿美元。由于司美格鲁肽在国内的专利还未到期，目前国内企业多数还在申报临床或临床获批阶段，这些企业包括华东医药、珠海亿邦、石药集团、复星医药、齐鲁制药等。预计国内至少会有15-20家企业开展司美格鲁肽仿制药研究。此外，江苏诺泰、中泰等聚焦于多肽药物的企业，已经成功在美国完成DMF。 Q：司美格鲁肽的生产难点有哪些？ A：有以下4个难点：①工艺创新，司美格鲁肽原研药在生产时先经过发酵工艺，再 行化学合成。发酵工艺有专利保护，仿制药在生产时需要避开专利工艺，采用新工艺。②司美格鲁肽注射剂的生产相对较为简单，但若后期生产司美格鲁肽口服药，原研药的辅料专利要到2033年到期。③若生产工艺与原研药不同，生产中的很多过程都会改变，原料药的杂质可能与原研药完全不同，在研发过程中具有比较大的挑战。④在注册申报时，中国药监局与美国FDA对药物的要求并不一致。司美格鲁肽在生产时有化学合成步骤，美国FDA要求按照化学药物注册申报。而在国内，由于司美格鲁肽在生产时有生物发酵步骤，国家药监局要求按照生物制品申报， 物制品在临床方案、生产场地等方面的要求更加严格，部分企业可能需要委托生产。 Q：目前国内多肽仿制药企业需要多久的积累，才可以克服以上难点？ A：若企业的研发团队成熟，有专门的发酵或化学合成团队，从药物立项到最终注册上市，可能至少需要5年时间。目前国内企业在研发过程中，肯定还会有很多挑战，产品的质量、生物活性、疗效等都可能面临挫折。部分企业由于技术不够充分，可能会选择与其他企业合作研发。整来讲，大部分国内仿制药企业的进展都比较顺利。 Q：目前多肽药物企业的主流生产技术有哪些？各技术的优劣势如何？ A：胰岛素的生产过程与多肽类似，国内以前生产过胰岛素药品的企业，例如华东医药、珠海亿邦、齐鲁制药、通化东宝等，在生产多肽时，基本首选发酵的生产工艺，再进行化学修饰。国内专门生产多肽的企业，例如江苏泰诺等，基本会采用化学合成的生产工艺。 对比发酵及化学合成工艺，发酵技术在生产场地等方面的要求更加严格，同时要避 原研药的专利。化学合成的生产过程比较简单，免疫原性比较低，因为化学合成由多个氨基酸连接而成，不会有类似物杂质。但化学合成也有缺点，化学合成的质量控制与原研药不同，最终的原料药生物活性有可能会不一致，生产过程中需要模拟原研药的发酵条件，以达到与原研药相同的治疗效果。 成本上，一般发酵工艺的成本更低，化学合成工艺的成本可达发酵工艺的3倍。但目前国内2种工艺生产司美格鲁肽，成本差距在20%以内，主要是因为司美格鲁肽的氨基酸侧链在国内生产成本较高。 ：未来司美格鲁肽的侧链生产技术是否会有突破？ A：未来可能会突破，目前司美格鲁肽的侧链生产技术有很多企业都在研究，包括专门做侧链的机构，以及有机化学研究机构。但目前侧链的序列仍比较短，只有2-3厘米，因此价格很难大幅度下降。若未来侧链生产技术突破，发酵工艺的成本优势会更加明显。 Q：目前司美格鲁肽的成本大概是多少？成本由哪些部分构成？ A：司美格鲁肽制剂的生产成本主要包括以下几部分：①注射笔，原研药的注射笔 国内售价较高，每支注射笔价格在50-60元左右，成本大概在30元左右。注射笔是成本的重要组成部分，若司美格鲁肽仿制药采用国内其他企业生产的注射笔，成本在20-30元之间。②原料药，国内目前只有注射剂，原料药的成本不高，5毫克剂型的原料药成本可能只有2、3元，10毫克剂型的原料药成本可能也只要10元左右。后期若在国内推出口服司美格鲁肽，例如用口服司美格鲁肽治疗减肥，司美格鲁肽的剂型多为25毫克、50毫克，原料药的成本也将上升至50-60元。③辅料，成本也很低，1支注射笔含量的药物，辅料成本只 1元左右。以上所说的成本仅指生产成本，不考虑管理成本、社会流通成本等。国内各生产企业的成本会有差距，整体来看，每公斤司美格鲁肽原料药发酵生产的成本为80-100万元，全化学合成的生产成本为100-150万元，多数在120万左右。原料药中，发酵工艺的生产成本可以分为以下几部分：①末端片段，成本占原料药的50%-60%，甚至更高。②主体片段、纯化等，成本占原料药的30%-40%。 原料药中，化学合成工艺的生产成本可以分为以下几部分：①侧链，每公斤原料药的侧链成本在40-45万元左右。②氨基酸，每公斤原料药的氨基酸成本在20万元 右。③有机溶剂，在反应过程中切割固相载体等，每公斤原料药的有机溶剂成本在40万元左右。④固相载体，成本较低，每公斤原料药的固相载体成本在1-2万元左右。⑤反应试剂，每公斤原料药的反应试剂成本在1万元左右。⑥纯化用料，每公斤原料药的纯化用料成本在10万元左右。 Q：GLP-1药物在国内市场的消费量如何预期？ A：国内市场的GLP-1在以每年30%-50%的速度快速增长，预计最终市场规模将超过100亿元，因为目前在糖尿病领域，全球的GLP-1药物市场已经超过胰岛素，这 过去不可想象。加上GLP-1治疗减肥的适应症在国内获批，预计市场规模有可能达到200亿元，GLP-1药物的市场非常广阔。 Q：保护氨基酸在国内供应的难点在哪里？ A：国内对于保护氨基酸的生产技术处于全球前列，仅1-2种氨基酸生产质量不佳，但可以从国外企业采购。整体国内保护氨基酸的生产能力完全可以满足市场需求。 Q：目前保护氨基酸原料有多少来自国内？ A：目前有99%都是国产。 Q：从客户角度出发，对CDMO企业的优先选择是什么？ A：目前国内有很多企业具备多肽的 CDMO研发能力，但能承接海外订单的企业并不多。凯莱英、江苏诺泰等企业，在国内处于相对龙头，研发体系较为完整，质量、注册申报等方面都非常完善。 Q：缩合试剂的技术壁垒及市场规模如何？ A：缩合试剂的技术壁垒不高，市场也相对较小，进入的企业不多。昊帆的优势在于缩合试剂种类非常全面，很多头部多肽物企业会选择与昊帆合作。后续多肽药物放量时，缩合试剂企业也会随之增加。 A：在多肽药物的生产工艺确定后，需要用到5、6种缩合试剂。但在多肽药物研发阶段，由于需要摸索工艺，提高生产质量，可能需要10-20种缩合试剂。 Q：固相载体的市场情况如何？ A：互相载体的需求量不大，市场规模较小，用于多肽药物生产后期。固相载体的技术壁垒高于缩合试剂，对颗粒均匀度等一定要求。未来随着多肽药物的放量，固相载体的市场规模也会变大。 Q：GLP-1药物替尔泊肽对司美格鲁肽的影响如何？ A：替尔泊肽与司美格鲁肽在治疗糖尿病及肥胖上，疗效差别不大。生产替尔泊肽时需要通过完全化学合成的生产工艺，对于国内以往聚焦于糖尿病领域的企业，化学合成工艺的经验并不充足，将面临挑战。但对于多肽药物生产企业来说，是一个机会。目前已经有部分企业开始对替尔泊肽立项。 ：从研发角度看，未来多肽药物有哪些新兴的方向或靶点？ A：有以下2个方向：①PDC，多肽偶联药物，通过多肽的自身性质进行靶向治疗，发展方向很好，特别是在肿瘤治疗领域。②多肽偶联小核酸，可弥补小核酸药物的缺点。