小荷才露尖尖角，细胞凋亡赛道大有可为

投资要点 推荐逻辑：1）奥雷巴替尼完全批准适应症（治疗1代和2代耐药和/获不耐受的CML-CP）有望于2023年上半年获批上市，进一步扩大患者人群；2022年底以6%降幅（实际执行价格）成功纳入国家医保目录，2023年放量有望提速，预计奥雷巴替尼国内峰值销售额达15亿元；在美国，奥雷巴替尼针对普纳替尼耐药的CML和ALL试验有望启动注册性临床；2）APG-2575国内有望递交上市申请，单药治疗r/rCLL；在美国，APG-2575联合阿卡替尼治疗CLL有望进入注册性临床研究，预计APG-2575国内峰值销售额达20亿元；3）APG-2449与洛拉替尼相比优势显著，有望进入关键性注册Ⅱ期临床，预计APG-2449国内峰值销售额达7.7亿元；4）充足全球临床研发经验，中美双报，研发产品面对全球市场。 奥雷巴替尼商业化提速，重磅适应症落地在即。奥雷巴替尼是国内首款上市的第三代BCR-ABL抑制剂，也是伴有T315I突变的CML唯一治疗药物，奥雷巴替尼以6%（相对于实际执行价格）的降幅成功纳入2022年医保目录，2023年有望加速放量。一代和二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药或不耐受的CML-CP于2022年7月递交上市申请，有望于2023年获批上市。在2022年ASH（美国血液学会）上，奥雷巴替尼针对普纳替尼耐药的CML和ALL效果卓越，有望于2023年在美国启动针对普纳替尼耐药CML和ALL的注册性临床。 APG-2575数据亮眼，先发优势明显，单药治疗CLL适应症有望NDA。APG-2575是国内首款进入Ⅱ期关键注册临床的国产Bcl-2抑制剂。APG-2575在2022年ASH上发布多个重磅摘要，联合阿卡替尼一线和二线治疗CLL效果卓越。国内有望于2023年完成注册性Ⅱ期研究，并递交上市申请。美国有望进入注册性临床阶段，此外，APG-2575联合化疗一线治疗AML的数据有望读出。 APG-2449针对NSCLC合并脑转移患者疗效显著，差异化优势有望破局。 APG-2449国内首款进入临床的三代ALK抑制剂，针对二代TKI治疗耐药的ALK阳性NSCLC合并脑转移患者，APG-2449的ORR达50%，CR达12.5%，是首款在脑转移中观察到50%客观缓解率的三代ALK抑制剂，针对脑转移患者较洛拉替尼相比优势明显。APG-2449有望于2023年进入关键性注册Ⅱ期临床。 盈利预测与投资建议。我们预计公司2023-2025年营业收入分别为4.3、7.1、13.1亿元。亚盛医药业绩成长确定性强，研发实力强劲，给予公司2023年20倍PS，对应目标价29.8港元，首次覆盖，给予“买入”评级。 风险提示：研发不及预期风险，商业化不及预期风险，市场竞争加剧风险，药品降价风险，医药行业政策风险。 指标/年度 1亚盛医药：细胞凋亡赛道大有可为 1.1持续推进创新药研发，九款药物蓄势待发 创新药布局持续推进，九款临床小分子药物蓄势待发。亚盛医药是一家立足中国、面向全球的生物医药公司，致力于在肿瘤、乙肝和衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。2019年10月28日，亚盛医药在香港联交所主板挂牌上市。公司拥有一款已上市的产品（奥雷巴替尼）和9款处于临床开发阶段的1类小分子新药，包括APG-2575、APG-115、APG-2449等，为全球唯一在细胞凋亡路径关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。 表1：公司产品管线 1.2研发投入小幅降低，聚焦核心管线 公司研发投入小幅降低，聚焦核心管线。公司2021年研发投入7.7亿元，同比增长35.8%； 2022研发投入7.4亿元，同比减少3.1%。总的来看，自2019年起，公司研发费用稳中有升，但2022年小幅降低，研发策略趋向于聚焦核心管线，减少非核心管线投入。雇员方面，截至2022年12月31日，公司拥有392名研发人员，113名销售人员和75名管理人员，总人数达580名。 图1：2019-2022公司研发投入（百万元） 图2：2019-2022公司销售、研发、管理人数 1.3管理团队经验丰富，专注细胞凋亡领域研发近30年 管理团队经验丰富，专注细胞凋亡领域近30年。公司董事长杨大俊专注肿瘤学、细胞凋亡机制和新药研发近30年，先后承担国家“863”专项、重大新药创制专项等重大科研攻关项目近10项。首席医学官翟一帆博士在癌症研究和新药研发方面拥有超过25年的经验，在GSK、拜耳、Exelixis、Celladon Corporation等国际知名药企担任药理部总监、首席科学官等职位。王少萌博士是亚盛医药的共同创始人，自2010年起担任公司科学顾问委员会主席。王博士于2001年7月获任密歇根大学的终身教授，并担任密歇根大学安娜堡分校Warner-Lambert/Parke Davis医学院教授。 图3：公司管理团队经验丰富 1.4携手信达开发奥雷巴替尼，九款产品均有海外授权潜力 携手信达开发奥雷巴替尼，九款产品均有海外授权潜力。2021年7月，公司就奥雷巴替尼与信达生物展开合作，双方在中国共同开发和商业化推广奥雷巴替尼，产品上市后利润50%：50%分成。信达生物向亚盛支付3000万美元首付款，以及潜在1.15亿美元的里程碑费用。此外，截至2022年报，已获得两项FDA授予的快速通道资格认定与两项儿童罕见病资格认定，以及FDA与欧盟委员会（EC）授予的17项孤儿药资格认定，继续创下中国生物制药公司获得FDA孤儿药资格认定的最高记录。我们认为，公司九款产品均为自主研发，且大多在全球开展临床试验，并获得FDA的多项孤儿药认定，均具有良好的出海潜力，随着后续数据的逐步披露，有望以优异的价格授权。 表2：公司产品授权及海外进展 2奥雷巴替尼：三代BCRABLTKI的潜在BIC药物 2.1CML：T315I突变占比25%，国内仅一款3代药物获批上市 CML存量患者庞大，关键在于克服一代、二代TKI产生的耐药性。慢性髓系白血病（CML）是一种与白细胞有关的罕见癌症，表现为骨髓中骨髓细胞剧增或不受控增长及侵入血液并有可能侵入其他器官。CML可划分为三个阶段：慢性期、加速期或急变期，患有CML的大多数患者均于慢性期确诊。白血病在我国的发病率约3-4/10万，其中CML的发病率约占成人白血病患者的15%。尽管新发人数较少，但CML存量患者庞大，用药周期长。一项研究显示，使用伊马替尼一线治疗CML，患者10年生存率可达82%，因此，CML的关键不在于患者人数，而是如何克服一代和二代TKI产生的耐药性。 图4：2020-2030E中国白血病新发人数（万人） 图5：伊马替尼10年生存率达82% T315I突变在耐药CML中占比约25%，我国仅奥雷巴替尼一款三代TKI获批上市。随着TKI的上市，CML的治疗方式得以革新。虽然TKI彻底改变了CML的治疗方法，但TKIs产生的耐药性一直是CML治疗的挑战。BCR-ABL激酶区突变是获得耐药性的重要机制之一，尽管第二代ABL抑制剂能够克服大部分的突变耐药，但对T315I突变无效，而T315I突变在耐药CML中的发生率达25%。临床缺乏可靠、有效的第三代BCR-ABL抑制剂，目前，普纳替尼和Asciminib是中国境外获得批准可抑制T315I突变的BCR-ABLTKI，然而，普纳替尼存在严重血栓的黑框警告，亚盛医药的奥雷巴替尼是国内唯一一款获批上市的三代BCR ABLTKI药物。 表3：我国BCRABLTKI竞争格局 三代T315I CML国内独家上市，奥雷巴替尼先发优势明显。从竞争格局的角度，国内仅三款T315IBCRABLTKI在研，除了上市的奥雷巴替尼外，普纳替尼处于临床Ⅲ期，塔吉瑞生物的TGRX-678处于临床Ⅰ期，奥雷巴替尼先发优势十分明显。 表4：国内三代BCRABLTKI在研格局 2.2奥雷巴替尼：三代BCRABL的BIC药物，医保降价温和 奥雷巴替尼是国内唯一治疗伴有T315I突变的药物，有望于2023年获得完全批准。奥雷巴替尼（商品名：耐立克）是亚盛医药原创1类新药，为中国首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，也是伴有T315I突变的CML唯一治疗药物，获国家“重大新药创制”专项支持。2021年11月，奥雷巴替尼获批上市，适应症为T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。2022年7月，奥雷巴替尼用于治疗一代和二代酪氨酸激酶抑制剂耐药和不耐受的CML-CP适应症获CDE受理，这一适应症将支持耐立克获得完全批准。奥雷巴替尼的商业化推广由亚盛医药和信达生物共同负责，以温和降幅成功纳入2022年医保谈判目录。 表5：奥雷巴替尼适应症一览 2021年11月，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准耐立克 ® 上市申请，用于治疗任何TKI耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的CML-CP或CML-AP的成人患者 。耐立克的获批主要基于两项关键性注册II期临床研究数据 ， 分别为HQP1351CC201研究、HQP1351CC202研究。临床数据显示耐立克 ® 在伴有T315I突变的TKI耐药的CML-CP及CML-AP患者中均具有良好的疗效及耐受性，且随着治疗时间的延长，缓解率和缓解深度会进一步增加。 （1）慢性期（CP）患者HQP1351CC201研究：HQP1351CC201是一项开放、多中心、单臂设计的II期临床试验，旨在对奥雷巴替尼片治疗任何靶向BCR-ABL1的TKI治疗后出现T315I突变的CML-CP患者的安全性和有效性进行评价。该项试验的主要疗效终点为主要细胞遗传学缓解（MCyR）。 截至2020年8月25日，31例血液学反应可评估受试者中，31例（100%）获得完全血液学反应（CHR）；41例细胞遗传学可评估受试者中，31例（75.6 %）获得主要细胞遗传学反应（MCyR），包括28例（68.3%）完全细胞遗传学反应（CCyR）和3例（7.3%）部分细胞遗传学反应（PCyR）；41例分子学反应可评估的受试者中，23例（56.1%）获得主要分子学反应（MMR）。12个月无进展生存（PFS）率为85.7%，总体生存（OS）率为100%。 图6：奥雷巴替尼治疗CPCML缓解率 图7：奥雷巴替尼治疗CPCML生存率 （2）加速期（AP）患者HQP1351CC202研究：HQP1351CC202是在一项开放、多中心、单臂设计的II期临床试验，旨在对奥雷巴替尼片治疗任何靶向BCR-ABL1的TKI治疗后出现针对TKI耐药伴有T315I突变的CML-AP患者的安全性和有效性进行评价。该项试验的主要疗效终点为主要血液学反应率（MaHR）。 截至2020年7月27日，奥雷巴替尼在CML-AP患者中的中位随访时间3个月。17例可评估的受试者中，12例（70.6%）获得主要血液学反应（MaHR），包括11例（64.7%）完全血液学反应（CHR）和1例（5.9%）无白血病证据（NEL）。17例可评估受试者中，8例（47.1%）获得主要细胞遗传学反应（MCyR），包括8例（47.1%）完全细胞遗传学反应（CCyR）。17例可评估的受试者中，7例（41.2%）获得主要分子学反应（MMR）。12个月的PFS率为73.3%。12个月OS为88.2%。 图8：奥雷巴替尼治疗APCML缓解率 图9：奥雷巴替尼治疗APCML生存率 （3）奥雷巴替尼对三代TKI普纳替尼或asciminib耐药的患者也显示出强劲的疗效。 在2022ASH上，亚盛医药公布了耐立克在难治性CML和Ph+ALL海外患者中的疗效和安全性数据。研究入组51例患者，包括38例CML-CP患者，13例CML-AP、CML-BP和Ph+ALL患者，其中54.9%的患者曾接受过第三代TKI普纳替尼的治疗。疗效方面，在23例可评估的CML-CP患者中，77.8%获得CcyR，43.5%获得MMR。奥雷巴替尼对T315I突变的患者（87.5%，CCyR；55.6%, M