深度研究报告：小分子自主研发能力强大，三代ALK有望同类最佳

专注小分子新药自主研发。首药控股于2016年成立，其全资子公司赛林泰医药成立于2010年，早期主要通过将自主研发的创新药授权给传统药企从而实现自身造血和培养团队。2019年6月，北京市经开区国资战略入股首药控股，公司开始向biopharma转型。十多年来，公司建立起了强大自主创新能力。目前，公司围绕各类肿瘤布局，已有1个新药申报上市、1个新药进入临床III期、4个新药进入临床II期、11个新药进入临床I期，均为小分子创新药。 产品管线丰富，三代ALK潜力巨大。目前，公司拥有6款自有产品，包括2代ALK抑制剂、首个国产3代ALK抑制剂、首个国产RET抑制剂、BTK抑制剂、FGFR4抑制剂、WEE1抑制剂等，分别处于临床I-III期阶段。11款对外授权产品，公司享有里程碑付款和商业化权益。 二代ALK抑制剂SY-707已获II期附条件上市资格。相比同类药物，SY-707具有出色的疗效和安全性。目前，SY-707两项注册试验（II期针对克唑替尼耐药的非小细胞肺癌和III期针对初治的ALK阳性非小细胞肺癌）均已完成受试者入组，我们预计将于2023年申报NDA。 SY-3505为首个国产三代ALK抑制剂，拥有与辉瑞洛拉替尼差异化的非大环结构。一期临床试验结果显示，SY-3505仅在最高剂量组中发生了1例3级腹泻，其余均为1-2级，表现出了更优的安全性。在28例至少使用过一种ALK抑制剂（包括使用过2种及2种以上ALK抑制剂）的患者中有18例（64.3%）出现了肿瘤缩小，并在二代ALK抑制剂耐药患者中观察到明显的抗肿瘤疗效。 尤其是在500mg剂量组，均为二代ALK耐药的患者，达到了50%的ORR（5/10）和100%的DCR（10/10）。在针对至少3种ALK抑制剂耐药的患者，600mg剂量组的3名患者均实现了肿瘤缩小，展现出了强大的ALK耐药后活性。目前，SY-3505正在进行IIa期临床试验，针对二代ALK抑制剂、尤其是阿来替尼耐药的患者有望得到同类最优的有效性和安全性结果。我们认为：SY-3505和SY-707两款产品可以满足ALK阳性非小细胞肺癌患者从一线、二线到三线用药的需求，二者具有协同竞争优势，具有更强的市场潜力，国内合计销售峰值有望达到30亿元左右。 SY-5007为首个国产RET抑制剂，正在进行I期剂量扩展试验，从已有数据来看，在低剂量组已经有患者表现出良好疗效，预计有望在2023年进入II期注册研究。RET抑制剂PFS较长，有望成为与ALK靶点类似的“钻石突变”，市场规模有望随着患者用药时间延长而不断扩大。 投资建议：公司为国内少有的专注于小分子创新药开发的公司，有望在2023年开始递交首款产品SY-707上市申请，SY-3505有望成为公司首个重磅产品，我们认为，公司当前价值存在低估，根据DCF估值模型，给予公司整体71亿元估值，目标价48元，首次覆盖，给予“强推”评级。 风险提示：产品临床进度不达预期；商业化表现不达预期；竞争格局变动。 主要财务指标 投资主题 报告亮点 首药控股是一家小市值、未被市场挖掘（无覆盖报告）的创新药企，我们认为公司多款在研产品拥有较大潜力、甚至有国际化价值。 投资逻辑 SY-707与其他二代ALK疗效和安全性相当，两项注册试验（II期针对克唑替尼耐药的非小细胞肺癌和III期针对初治的ALK阳性非小细胞肺癌）均已完成受试者入组。我们预计将于2023年申报NDA。SY-3505为首个国产3代ALK抑制剂，拥有与辉瑞洛拉替尼差异化的非大环结构。一期临床试验显示出了较洛拉替尼相当、有潜力更优的有效性和安全性。我们认为：SY-3505和SY-707两款产品可以满足ALK阳性非小细胞肺癌患者从一线、二线到三线用药的需求，二者具有协同竞争优势，具有更强的市场潜力，国内合计销售峰值有望达到30亿元左右。首个国产RET抑制剂SY-5007潜在价值确切。 关键假设、估值与盈利预测 公司为国内少有的专注于小分子创新药开发的公司，有望在2023年开始递交首款产品SY-707上市申请，SY-3505有望成为公司首个重磅产品，我们认为，公司当前价值存在低估，根据DCF估值模型，给予公司整体71亿元估值，目标价48元，首次覆盖，给予“强推”评级。 一、首药控股：从转让到自研，专注小分子新药自主研发 首药控股于2016年成立，全资子公司赛林泰成立于2010年，早期主要通过自主研发对外授权从而实现自身造血。2019年6月，为贯彻落实北京市“三城一区”科技成果产业化的要求，北京市经开区国资战略入股公司，首药控股开始逐步向biopharma转型。 图表1公司发展历程 创始人、董事长兼总经理李文军拥有多领域的管理经验，于2010年创业成立北京赛林泰进入创新药行业。公司股权结构简洁清晰，与大多数biotech不同，创始人、员工和国资占比较高，VC/PE持股比例较低。 图表2首药控股股权结构 公司高管平均具有二十年医药行业研发经验，团队稳定，协作共事十多年。公司文化讲求企业家和科学家力出一孔，员工在宽松的研发环境下有心有力地做事，采用交替穿插、多线并行的研发模式替代传统单线循环的研究路径，研发成本低、成功率高。 十多年来，公司建立起了强大的自主创新能力，已于全球范围内获发明专利授权逾百项，获得国家一类新药临床批件17个，荣获国家“十二五”“十三五”重大新药创制专项8项。目前，公司围绕各类肿瘤等布局，已有1个新药申报上市、1个新药进入临床III期、4个新药进入临床II期、11个新药进入临床I期，均为小分子创新药，展现出了强大的自主研发能力。 图表3首药控股研发布局 二、临床管线丰富，三代ALK有望同类最佳 目前，公司自有管线以临床价值和市场竞品差异化为导向，有6款新药处于临床阶段。 11款对外授权产品由合作方负责推进临床研究及商业化，承担临床、生产及销售费用，双方共同享有知识产权，公司按协议约定享有里程碑付款和商业化权益。 图表4首药控股管线进展 （一）ALK市场潜力较大，首药“2+3”全面布局 ALK突变是NSCLC中仅次于EGFR的已成药突变类型。中国恶性肿瘤流行病学数据显示，国内肺癌年新发人数达到81.6万，并以复合3~4%的速度增长（老龄化驱动）。欧美ALK突变率约为5%左右，中国ALK突变率约为5%-8%。 一代产品克唑替尼是首个上市ALK抑制剂，后续的二代产品塞瑞替尼（ceritinib）、阿来替尼（alectinib）、布加替尼（brigatinib）、恩沙替尼（ensartinib）和三代产品洛拉替尼（lorlatinib）和先后以针对克唑替尼耐药的二线单臂研究和一线对照克唑替尼的三期研究获批上市。由于阿来替尼、恩沙替尼等二代ALK抑制剂的PFS超过了30个月，因此，ALK患者的平均用药周期较长，市场潜力大。 图表5 ALK抑制剂销售额 1、SY-707：已获CDE批准II期附条件上市资格的二代ALK抑制剂 I/II期数据显示，相比其他二代ALK抑制剂，SY-707的疗效和安全性都具有相当的竞争力。目前，SY-707的两项注册试验（II期针对克唑替尼耐药的非小细胞肺癌和III期针对初治的ALK阳性非小细胞肺癌）均已完成受试者入组。我们预计将于2023年申报NDA。 图表6二代ALK针对克唑替尼耐药ORR对比 图表7 SY-707 II期不良反应数据 2、SY-3505：首个国产三代ALK抑制剂，潜力巨大 随着二代ALK抑制剂渗透率提高，ALK阳性肺癌患者存活人数持续提升，耐药后的治疗需求也在不断增加。辉瑞的洛拉替尼是全球首个也是唯一个三代ALK抑制剂，能够满足一代、二代ALK抑制剂耐药患者的临床需求，并在一线治疗中展现了目前最长的、已经超过4年的中位PFS水平。 图表8洛拉替尼结构 图表9洛拉替尼一线PFS数据 洛拉替尼是大环类化合物，其入脑率较高，对于颅内疾病控制有利，但高入脑率会导致较高的神经毒性，不良反应发生率较其他ALK抑制剂显著升高。 例如，洛拉替尼中国2/3线临床试验结果显示，其3级以上副作用比例高达44.1%；在一线治疗中，洛拉替尼组患者有76%的患者出现了3~4级的不良事件。 图表10洛拉替尼中国2/3线临床试验安全性数据 SY-3505的分子结构与洛拉替尼具有差异化的设计，其母核结构不是大环类，并非简单me-too创新。首药控股在设计SY-3505的分子结构时，有意把握一个平衡，一方面使入脑率达到一定水平，以保证其颅内疾病控制的潜力，另一方面血脑屏障透过率也不能过高，以保证安全性，最终有针对性地筛选出了理想的化合物。 在ELCC2022年会上，公司首次发布了SY-3505的I期剂量爬坡试验数据。该研究为单臂、开放、剂量爬坡和剂量扩展的I期临床研究，患者每天口服一次SY-3505（25，50，100，200，300，400，500，600或800mg，分为9个剂量递增队列和2个剂量500mg/600mg扩展队列）。共计32例ALK阳性非小细胞肺癌患者（包括2例初治患者和30例至少使用过一种ALK抑制剂的经治患者）入组该临床试验。 安全性结果显示：32名患者中有22名（68.7%）出现了与治疗相关的不良事件（TRAE），仅在800mg剂量组中发生了一次3级腹泻（3.12%）。最常见的TRAE（频率>10%）是腹泻（所有级别25.00%；3-4级3.12%）、恶心（所有级别15.63%；3-4级0.00%）、呕吐（所有级别15.63%，级别3-4 0.00%），天冬氨酸氨基转移酶升高（所有等级12.50%；3-4级0.00%）。表现出了较洛拉替尼明显更优的安全性。 图表11 SY-3505一期安全性数据 有效性优异：在28例至少使用过一种ALK抑制剂（包括使用过2种及2种以上ALK抑制剂）的患者中有18例（64.3%）出现了肿瘤缩小，在二代ALK抑制剂耐药患者体内观察到明显的抗肿瘤疗效。尤其是在500mg剂量组，均为二代ALK耐药的患者，达到了50%的ORR（5/10）和100%的DCR（10/10）。在针对至少3种ALK抑制剂耐药的患者，600mg剂量组的3名患者均实现了肿瘤缩小，展现出了强大的ALK耐药后活性。 图表12 SY-3505一期有效性数据 与洛拉替尼针对二代ALK抑制剂耐药有效性数据相比，SY-3505表现出了相当甚至更优的潜力。 图表13洛拉替尼美国针对二代ALK数据 图表14洛拉替尼中国针对二代ALK数据 目前，SY-3505正在进行IIa期临床试验，针对二代ALK抑制剂、尤其是阿来替尼耐药的患者有望得到同类最优的疗效和安全性。 我们认为：SY-3505和SY-707两款产品可以满足ALK阳性非小细胞肺癌患者从一线、二线到三线用药的需求，二者具有协同竞争优势，具有更强的市场潜力，国内合计销售峰值有望达到30亿元左右。 （二）SY-5007：首个国产RET抑制剂 RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，且发生频率不同。流行病学数据显示，RET融合：非小细胞肺癌2%，甲状腺癌10%~20%，胰腺癌＜1%，唾液腺癌＜1%，结直肠癌＜1%，卵巢癌＜1%；RET突变：甲状腺髓样癌＞60%。 目前，已有礼来的塞普替尼（2020）和blueprint的普拉替尼（2021）两款RET抑制剂获批上市，可以不限癌种用于治疗RET基因融合的晚期或转移性实体瘤成人患者，同时常规批准用于RET融合阳性的局部晚期或非小细胞肺癌患者。 塞普替尼针对RET阳性肺癌：一线ORR为84%，mPFS为22个月；二线ORR为61%，mPFS为24.9个月。塞普替尼针对RET阳性甲状腺髓样癌：一线ORR为81%，中位持续缓解时间及中位无进展生存期均未达到；（2）既往接受过卡博替尼/凡德他尼的二线ORR为73.5%，mPFS为34个月。可以看到，RET抑制剂PFS长，有望成为与ALK靶点类似的“钻石突变”，市场规模