风起产业新蓝海，ADC药物步入黄金时代
华安证券研究所华安研究•拓展投资价值1分析师：谭国超(S0010521120002)2022年6月华安证券研究所风起产业新蓝海，ADC药物步入黄金时代证券研究报告 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值2核心观点：证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明➢创新药政策：从“十四五”发展规划到行业规范、知识产权、药物指导原则等，发展生物经济，推动生物医药创新的主旋律始终未变，2022年06月20日发布《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》征求意见稿也表明了国家对创新药的支持态度。➢偶联药物：偶联药物包含多种类型，ADC、SMDC、PDC、ISAC等，其中ADC发展较为成熟。ADC兼具高靶向特异性和强效杀伤力，经历三代的演变和迭代。截至报告日，全球ADC临床开发项目共471个，全球在研ADC药物的靶点前四分别为HER2、EGFR、TROP2和CLDN18.2。➢实体瘤ADC梳理：实体瘤ADC中，较为常见的靶点包括HER2、EGFR、TROP2、CLDN18.2、Nectin-4，c-MET等，HER2现有疗法以ADC和单抗为主，双抗/三抗等多数处于临床阶段。EGFR现有疗法中TKI相对成熟，ADC空间广阔。Trop2现有疗法为ADC，其他疗法较少。CLDN18.2暂无成熟疗法上市，单抗、双抗、ADC、CAR-T等均处于研发阶段。Nectin-4全球范围内已上市一款ADC，相比PDC、CART、单抗等疗法领先。C-MET现有疗法中met抑制剂较为常见，ADC全球最高研发阶段为III期。➢血液瘤ADC梳理：血液瘤靶点中，较为常见的靶点包括CD19、CD20、CD22、CD33、CD30、BCMA、CD79b。在研项目中，CD20数量最多，其次为CD19。➢ADC设计5大要素：主要包括靶点、抗体、连接子、细胞毒素、偶联方式，其中抗体较为主流的是IgG1，目前最受关注的linker是酶切连接子，payload以微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂为主，定点偶联技术的发展更好地控制了DAR。➢观点小结：医药行业研发火热、稳步向前，当下国内医药诊疗的革新与进步亟需新一代药物的落地。国内ADC领域从少数企业HER2药物上市到今年陆续将有/已有外资+内资HER2、Trop2 ADC相继上市，我们认为对于肿瘤治疗的用药变更将掀起一片现象级的巨浪。➢建议关注：恒瑞医药、荣昌生物、云顶新耀、科伦药业、石药集团、华东医药、乐普生物和东曜药业等。 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值3目录CONTENTS01创新药相关政策02血液瘤ADC药物梳理⚫血液系统恶性肿瘤治疗方案综述⚫血液系统恶性肿瘤靶点介绍⚫治疗血液系统恶性肿瘤的已上市ADC药物⚫血液系统恶性肿瘤的ADC药物在研现状(CD19、CD20、CD22、CD33、CD30、BCMA、CD79b)05ADC设计五大要素06ADC相关重点公司梳理04⚫实体瘤ADC药物靶点——HER2靶点⚫实体瘤ADC药物靶点——EGFR靶点⚫实体瘤ADC药物靶点——TROP2靶点⚫实体瘤ADC药物靶点——Claudin18.2靶点⚫实体瘤ADC药物靶点——Nectin-4靶点⚫实体瘤ADC药物靶点——c-Met靶点⚫实体瘤ADC药物靶点——其他靶点6⚫ADC药物设计要素一：靶点⚫ADC药物设计要素二：抗体⚫ADC药物设计要素三：连接子⚫ADC药物设计要素四：细胞毒素⚫ADC药物设计要素五：偶联方式⚫ADC药物的CDMO公司(部分)⚫恒瑞医药⚫荣昌生物⚫云顶新耀⚫科伦药业⚫石药集团⚫华东医药⚫乐普生物⚫东曜药业⚫主要ADC在研公司综合市场表现07风险提示实体瘤ADC药物梳理⚫政策背景偶联药物发展概览⚫ADC发展历史⚫ADC机理机制⚫123代ADC迭代⚫全球上市&在研ADC靶点及适应症分布概览⚫全球已获批上市实体瘤/血液瘤ADC药物概览⚫其他偶联药物(SMDC、PDC等)23证券研究报告 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值4目录CONTENTS026创新药相关政策10证券研究报告 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值51.1.1 政策背景——创新药研发进入历史机遇期资料来源：药监局，卫健委、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明发展规划法律法规《“十四五”生物经济发展规划》《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》•推动抗体药物、重组蛋白、多肽、细胞和基因治疗产品等生物药发展•加快创新药上市《中华人民共和国生物安全法》《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》•临床试验管理•知识产权保护•药品上市许可持有人制度试点•创新药入医保药品目录•突破性药物治疗程序•优先审评审批程序•附条件批准程序•特别审批程序•药品生产许可制度•药品注册管理制度•上市许可持有人制度（MAH）以审评审批制度为突破口发展生物经济，推动生物医药创新 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值61.1.2 政策背景——创新药研发进入历史机遇期资料来源：药监局，卫健委、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明指导原则《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则》《药品附条件批准上市技术指导原则》《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》《生物类似药相似性评价和适应症外推指导原则》《阿达木单抗注射液生物类似药临床试验设计考虑要点》《关于贝伐珠单抗注射液生物类似药临床研究设计及审评的考虑》行业政策管理规范《药物临床试验质量管理规范》《药物临床期间安全信息评估管理规范》《研发期间安全性更新报告管理规范》•抗肿瘤药物指导原则：覆盖多种实体肿瘤及血液疾病、联合治疗•创新药&生物类似药：一般研发、适应症外推、综合评价•创新药临床管理&指导：安全性&临床质量、参与方责任&受试者保护•真实世界证据助力研发•《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识》知识产权中国上市药品专利信息登记平台（2021）《关于药品信息化追溯体系建设的指导意见》《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》《关于加强和促进食品药品科技创新工作的指导意见》•鼓励新药创新•允许仿制药、鼓励专利挑战 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值71.1.3CDE公开征求关于单臂临床试验适用性指导原则意见证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：CDE、华安证券研究所采用SAT 支持药物上市的关键临床试验，一般适用于以下情况：1.研究人群无有效的治疗选择；2.试验药物作用机制明确；3.适应症外部对照疗效数据清晰；4.试验药物有效性突出；5.安全性风险可控；6.罕见肿瘤。上述单臂临床试验的适用条件，不是关键临床试验采用单臂研究设计的充分条件，即不是满足了上述条件就一定可接受SAT 作为支持上市的关键性临床试验。最终是否可接受以SAT 作为支持上市申请的关键研究，需综合试验药物在目标人群中潜在的获益风险比，以及疾病和药物的机制研究与SAT 结果是否可以形成证据链，使SAT 的结果足以预测/证实药物有效性等，共同判定采用SAT 作为关键研究的合理性。鼓励申请人与监管机构进行沟通交流，基于所开发的疾病、药物作用机制、拟开发药物的前期探索临床试验的数据等，共同讨论以SAT 作为关键研究的合理性。 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值8目录CONTENTS026偶联药物⚫ADC发展历史⚫ADC机理机制⚫123代ADC迭代⚫全球上市&在研ADC靶点及适应症分布概览⚫全球已获批上市实体瘤/血液瘤ADC药物概览⚫其他偶联药物(SMDC、PDC等)20 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值9•Paul Ehrlich首次提出“Magic Bullet”靶向治疗概念•1967年，ADC概念首次被提出•2000年，Mylotarg成为FDA首款获批ADC药物，10年撤市后又于17年重新上市•截止2022年6月，全球共有14款ADC药物获批用于血液瘤和实体瘤2.1 ADC药物发展历史资料来源：PubMed、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值102.2.1 ADC兼具高靶向特异性和强效杀伤力资料来源：PubMed、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC）由单克隆抗体（Antibody）、小分子毒素（Payload）和连接子（Linker）组成。理想的ADC药物在血液循环中保持稳定，准确到达治疗靶点，并最终在靶点(如癌细胞)附近释放细胞毒素。ADC药物进入血液循环后，与肿瘤细胞表面靶抗原受体结合，形成ADC-抗原复合物，被肿瘤细胞内吞，进而经过溶酶体降解，细胞毒素在胞内释放，通过靶向DNA或微管蛋白导致细胞凋亡或死亡。 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值112.2.2 ADC兼具高靶向特异性和强效杀伤力资料来源：PubMed、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明膜透性小分子毒素还可以通过细胞膜扩散，对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性，称为“旁杀效应”。Fc介导的免疫效应一些ADC 的抗体Fab 片段可以结合病毒感染细胞或肿瘤细胞的抗原表位，而FC 片段结合杀伤细胞（NK 细胞、巨噬细胞等）表面的FCR，从而介导直接杀伤效果。信号转导通路阻滞一些ADC的抗体成分可以特异性结合癌细胞的表位抗原，抑制抗原受体的下游信号转导。 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值122.3 ADC药物经历三代迭代资料来源：PubMed、华安证券研究所证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明早期ADC主要又常规化疗药物通过不可切割的linker和鼠源抗体偶联而成，细胞毒素的毒性不够强，并且具有很大的免疫原性。代表性药物已优化点现有挑战第一代ADCMylotargBesponsa①人源化单克隆抗体IgG4亚型；②更有效的细胞毒素；③酸依赖性linker。①linker的不稳定性：身体其他部位可能出现酸性条件，linker发生水解导致严重的毒副作用；②payload是疏水性的，容易引起抗体聚集，导致半衰期短、清除速率快和免疫原性；③随机偶联方式产生DAR不同的高度异质混合物，影响药物药代动力学和药效学参数。第二代ADCAdcetrisKadcyla①使用IgG1亚型单克隆抗体，更适合小分子毒素和高癌细胞靶向能力的偶联；②毒性更高的payload，提高了水溶性和偶联效率，不容易引起抗体聚集；③linker的改进，更好的血浆稳定性和更均匀DAR分布。①由于脱靶毒性导致的治疗窗窄；②DAR高的ADC容易聚集、被快速清除。第三代ADCPolivyPadcevEnhertuRC48①受益于定点偶联技术，有着均一DAR（2或4），脱靶毒性和药代动力学得以改善；②完全人源化抗体降低免疫原性；③开发抗原结合片段Fab替代完整的mAb，因为Fab在体内循环更稳定、更易被癌细胞内化；④新payload，如PBD和具有新机制的免疫调节剂；⑤linker进行亲水性修饰，如PEG化。①不可避免的毒副作用，如ILD；②药物穿透肿瘤细胞的效率有限，只有一小部分ADC可以到达肿瘤细胞；③耐药性机制未得到充分标征；④复杂的药代动力学特征增加了建立PK/PD模型来描述ADC的临床特征和辅助新设计ADC的难度。 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值13132.4 全球上市&在研ADC靶点及适应症分布概览证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：医药魔方、华安证券研究所•截至2022年6月14日，根据医药魔方NextPharma数据，全球ADC临床开发项目共471个。•ADC药物主要集中在肿瘤领域。•全球在研ADC药物的靶点前四分别为HER2、EGFR、TROP2和CLDN18.2HER2靶点的开发远远高于其他靶点 华安证券研究所华安研究•拓展投资价值14142.5.1 全球已获批上市血液瘤ADC药物概览证券研究报告敬请参阅末页重要声明及评级说明资料来源：医药魔方、华安证券研究所通用名商品名公司靶点获批适应症获批时间和地区1Gemtuzumab ozogami
