间日疟原虫疟疾对巴西亚马逊地区老年人执行和认知功能的影响

科学报告|(2022) 12:10361| https://doi.org/10.1038/s41598-022-14175-01 打开疟原虫的影响间日疟巴西亚马逊地区老年人的认知功能Rockson C. Pessoa1, Gabriela F. Oliveira‑Pessoa1, Brenda K. A. Souza1,Vanderson S. Sampaio1,2,3,4, André Luiz C. B. Pinto2, Larissa L. Barboza1, Gabriel S. Mouta1, Emanuelle Lira Silva2, Gisely C. Melo1,2, Wuelton M. Monteiro1,2, José H. Silva‑Filho5 , Marcus V. G. Lacerda1,2,3 & Djane Clarys Baía‑da‑Silva1,2,3导致超越疟疾的认知障碍的确切途径尚不清楚，但它似乎是交互因素的结果。暴露于疾病和复发的时间是潜在的主要决定性变量。认知障碍主要见于儿童，很少见于成人。由于随着时间的推移获得了免疫力，高流行地区的疾病通常不会影响老年人。然而，在亚马逊等低流行地区，这一人群患病的频率相对较高。本研究评估了间日疟原虫疟疾对巴西亚马逊地区老年人执行和认知功能的影响。进行了一项队列研究，以评估疟疾发作后一周 (T0)、两个月 (T2) 和八个月 (T8) 的执行和认知功能。简易精神状态检查 (MMSE)、贝克抑郁量表 II (BDI-II)、时钟绘图测试 (CDT)、韦克斯勒成人智力量表 (WAIS-III) 和威斯康星卡片分类测试 (WCST) 用于评估执行和认知功能。招募了 140 名老年人（70 名间日疟原虫和 70 无疟疾）。间日疟原虫在急性间日疟原虫疟疾后长达 8 个月与老年人的执行和认知功能受损有关。疟疾的既往史、复发和更高的寄生虫血症与执行和认知障碍的各种替代物独立相关。随着预期寿命的增加，生活在疟疾流行地区的老年人将需要得到卫生当局的更多关注，以保证他们在热带地区的生活质量得到改善。缩写MMSE小型精神状态检查BDI-II贝克抑郁量表-IICDT时钟绘图测试WAIS-III韦氏成人智力量表——第三版 WCST 威斯康星卡片分类测试厘米脑型疟疾CMf恶性疟原虫引起的脑型疟疾聚合酶链反应聚合酶链反应脱氧核糖核酸脱氧核糖核酸; WISCFE执行功能全球约三分之一的人口面临间日疟原虫感染的风险1.尽管在全球范围内占主导地位，但长期以来人们认为间日疟原虫总是与良性疾病有关2.然而，近几十年来，已报道了间日疟的严重病例和死亡病例。3.主要并发症1 巴西马瑙斯亚马逊州立大学热带医学研究生课程。 2Carlos Borborema 临床研究所，Heitor Vieira Dourado 博士热带医学基金会，Av Pedro Teixeira, 25, Manaus, Amazonas 69040-000, Brazil。 3Leônidas & Maria Deane 研究所， Oswaldo Cruz 基金会，巴西马瑙斯。 4亚马逊健康监测基金会，巴西马瑙斯。 5 巴西马瑙斯亚马逊联邦大学。电子邮件：marcuslacerda.br@gmail.com 科学报告|(2022) 12:10361 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-14175-02严重间日疟包括肺水肿、严重急性呼吸综合征、急性肾功能衰竭、严重贫血、出血、酸中毒和弥散性血管内凝血4.脑型疟疾 (CM) 是一种与恶性疟原虫感染相关的潜在致命疾病，在儿童间日疟原虫单一感染中也有报道，但很少见6.一些研究探讨了疟疾与认知之间的关联，特别是在疾病的急性期之后，在恢复期。这些少数研究通常关注由恶性疟原虫 (CMF) 引发的 CM 发展后的认知，这可能是撒哈拉以南非洲儿童短期和长期神经和认知缺陷的潜在原因7.很少有研究记录 CMF 对成人认知表现的影响，并且这些研究都没有测试认知的所有五个方面（工作记忆、计划、认知灵活性、抑制控制和概念形成），因此难以识别认知障碍的模式.导致超越 CM 的认知障碍的确切路径尚不清楚，但它似乎是许多潜在相互作用的结果。危险因素很多，如贫血、多发性感染、海马功能障碍、皮质下白质受损、受感染的红细胞释放的神经毒素可能损害大脑皮质区域、细胞因子风暴8.儿童和成人的认知障碍模式可能不同，接触疾病的年龄以及重复感染是一个重要变量9.因此，尽管很少有研究评估间日疟原虫后儿童的认知障碍13或恶性疟原虫疟疾15，在非严重疟疾中，对成人的影响没有得到很好的解决，特别是在间日疟中。四项研究调查了非严重间日疟感染对认知的影响。在斯里兰卡进行的一项研究确定了疟疾对 571 名学童（1-8 岁）认知能力的短期影响10.奥利维拉-费雷拉等人。11，在亚马逊州卡里罗市进行的一项横断面研究中，有 198 名学生（6-14 岁）发现学习成绩受损。巴西等人。12，在帕拉州马拉若岛对 17 名学童（年龄 2-10 岁）进行的一项研究表明，有间日疟病史的儿童在认知、情感、工具领域（解决日常生活活动中的问题）存在显着障碍以及语言理解（以语言理解和表达为中心的推理和抽象）。 Tapajós 等人。13，在亚马逊马瑙斯的巴西里尼奥社区对 219 名学童（年龄 2-7 岁）进行的一项研究表明，间日疟是认知发展低下的危险因素。据我们所知，尚无关于疟疾感染，尤其是间日疟后老年人认知评估的报道。本研究评估了间日疟原虫对巴西亚马逊地区该年龄组执行和认知功能的影响，2019 年该地区约 89.3% 的疟疾病例是由间日疟原虫引起的14.因此，由于缺乏对该主题和当地流行病学问题的了解，决定专门研究间日疟原虫感染。方法伦理方面。这项研究得到了热带医学基金会人类研究伦理委员会 Heitor Vieira Dourado 博士 (FMT-HVD) (CAAE: 71396317.7.0000.0005) 的批准。所有参与者都被告知参与的目标和风险，并签署了知情同意条款。本研究是根据赫尔辛基宣言的原则和国际协调会议的良好临床实践指南进行的。学习类型。这是一项队列研究，选择了暴露于疟疾和未暴露于疟疾的人群，其中执行和认知功能在 8 个月的随访期间进行了评估。在疟疾感染后的第一周（T0）、两个月（T2）和八个月（T8）对老年人进行评估。研究地点和人口。该研究于 2018 年 2 月至 2020 年 11 月在亚马逊州马瑙斯的传染病参考机构 FMT-HVD 进行。经厚血涂片确诊疟疾后，邀请年龄≥60岁、男女不限的患者参加。如果有兴趣参加这项研究，他们会在诊断后的第一周接受家庭访问。间日疟患者按照巴西疟疾治疗方案进行治疗15.非暴露组由同一年龄组的老年人组成，在采访的最后六个月没有疟疾，与病例居住在同一地点。有任何神经或精神障碍病史的参与者不包括在研究中。疟疾等疾病诊断。为诊断疟疾进行了厚血涂片 Clique ou toque aqui para inserir o texto。在所有有症状的患者中1.所有参与者（暴露和未暴露）都被指示在出现症状时寻求护理单位。此外，在线官方疟疾流行病学监测信息系统（Sivep-Malaria）对所有参与者进行了跟踪。在评估执行和认知功能时，在 T2 和 T8，收集外周静脉血以通过分子技术评估无症状感染 对于 DNA 提取，根据制造商的说明使用 miniblod Qiagen 试剂盒。 Qmal Taqman PCR 用于检测疟原虫。如前所述，在 DNA 样本中16. Sivep-Malária 已证实研究期间疟疾复发。被诊断患有疟疾的患者根据巴西卫生部的治疗指南进行治疗。丙型肝炎、艾滋病毒和梅毒也通过根据制造商推荐的说明进行的血清学快速测试 (Abbot) 进行了调查，作为 T0 认知障碍的潜在伴随原因。在 T2 和 T8 时，还收集血样以评估血糖和血红蛋白测量值，因为不受控制的糖尿病和贫血也是潜在的混杂因素。 科学报告|(2022) 12:10361 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-14175-03认知评估。参与者在 T0 时回答了社会人口学认知评估表（小型精神状态检查/MMSE 和时钟绘图测试/CDT）。在 T2 和 T8、MMSE、CDT、贝克抑郁量表 II（BDI-II 仪器）、韦克斯勒成人智力量表（WAIS-III）的子测试（数字直接和间接顺序、数字和字母的算术和序列）和威斯康星州应用了卡片分类测试（WCST）。通过针对巴西人口验证的测试评估全球认知和执行功能。 Addenbrooke 的认知检查 III (ACE-III) 是一种标准的认知评估，在研究期间正在进行验证17.使用的仪器及其评估的各自领域总结在补充表 1 中。MMSE 是一种评估精神状态的工具，更具体地说是痴呆症的症状，通过评估时间和地点的方向、单词的注册和唤起、注意力和简单计算能力、语言和视觉建设能力的问题18. BDI-II 是一种广泛使用的自我报告量表，通过 21 项测量抑郁症的严重程度19. CDT 测量认知评估并用于调查某些认知技能的损害，例如视觉结构功能、视觉空间功能、符号和图形运动表示、听觉语言、语义记忆和执行功能20. WAIS-III 是一种先进的认知评估工具，用于评估成人的智力能力，由几个测量智力不同方面的子测试组成21.作为执行功能 (EF) 的衡量标准，工作记忆指数 (WMI) 在这些研究中被使用，它是通过子测试的加权分数、直接顺序数字和背面数字、算术和连续数字和字母获得的。他们的结果与大脑位置的相关性一直是许多研究的主题，并且对理解前额叶皮层的作用做出了重大贡献，特别是背外侧和腹内侧亚区22.WCST 是一种国际公认的评估 EF 的工具，经常用于神经心理学评估23.它评估战略规划、有组织的搜索、使用来自环境的反馈来改变认知策略、实现目标的行为方向以及对冲动反应的调节。因此，WCST 评估可用于评估和识别与有缺陷的大脑额叶区域相关的认知障碍和神经系统疾病23.在这项研究中，没有考虑 WCST 分数：“执行的试验次数”、“错误总数”、完成第一类的试验和“学会学习”。前三个是多余的，最后一个具有偏向研究的能力24.样本量计算。样本量计算假设成人恶性疟原虫感染导致认知障碍的患病率为 20%25.对于一般人群，假设患病率为 6.1%26.因此，考虑到对两组相同大小、90% 的功效和 5% 的 alpha 误差的比例差异进行测试，需要 244 名参与者（每组 122 名）。加上 15% 的损失，最终样本量约为 280 名参与者。使用软件和 R，版本 4.0.5（R 统计计算项目，http://www.R-project.org）进行样本计算27.在纳入和随访 140 名患者后安排中期分析。统计分析。使用 Shapiro-Wilk 检验评估变量的正态分布。基线特征之间的差异通过方差分析评估，对于具有正态分布的连续变量，Wilcoxon 秩和检验用于非正态分布的连续变量，Pearson 卡方检验用于分类变量。多变量分析包括年龄、性别和教育变量，以及抑郁症（由 BDI-II 指标表示）。使用泊松回归进行主要和亚组分析。主要分析比较了患有疟疾和未患疟疾的受试者之间的执行和认知功能。考虑到三个变量，对疟疾患者进行了额外的亚组分析：（1）入组前的疟疾发作；(2)T0 和 T8 之间的复发；和寄生虫血症高于寄生虫数中位数/mm3.对多变量变量选择进行了先前的单变量分析。包括 p 值低于 0.2 的变量。所有分析均在 Stata 13.0 (Statacorp, 2013) 中进行。结果在 470 名受试者中，140 名被认为符合条件（70 名暴露和 70 名未暴露）（图 1）。共有 110 名患者进行了 HIV、梅毒和 CHV 检测（无一阳性）。中位年龄为 66 岁（63.0-71.5）。妇女占总人口的 51%。暴露和未暴