千亿存量市场，国产崛起正当时

HPV疫苗为何能成为全球最畅销的非新冠疫苗单品？ 全球宫颈癌负担沉重，HPV疫苗是有效预防手段。WHO数据显示，2020年全球约有6 0.4万宫颈癌新发病例和34.2万死亡病例（其中国内新发和死亡病例分别为11.0万、5. 9万）。宫颈癌发病与HPV感染密切相关，WHO于2020年提出加速消除全球宫颈癌战略，包括中国在内的194个国家承诺在2030年前为90%以上的9-14岁女孩接种HPV疫苗。自2006年上市以来，HPV疫苗在全球多数国家和地区快速推广，2021年默沙东的Gardasil系列全球销售额达到56.73亿美元，成为全球最畅销的非新冠疫苗单品。 HPV疫苗的渗透率与潜在空间几何？ 全球市场供需偏紧，国内存量市场空间可达千亿。全球HPV疫苗接种率呈现哑铃状分布，高收入国家受益于完善的免疫规划，适龄人群接种率也普遍较高，部分国家（如瑞典、英国、澳大利亚等）接种率已达70%-80%。部分中低收入国家在国际组织资助下也达到了较高的接种率，不丹、卢旺达等接种率均已超90%。尽管全球超过一半的国家已经引入了HPV疫苗，但由于人口规模不同，全球仍有70%的女性生活在尚未引入的国家。截止2021年底，我国HPV疫苗累计批签发总量约6200万支，以中国9-45岁女性人口合计3.4亿计算，存量累计渗透率仅5.6%左右。2020年起国内多个省市陆续提出HPV疫苗免费接种方案，随着政府免疫规划推进及市场教育不断深入，国内HPV疫苗渗透率有望快速提升，我们测算国内市场规模可达1566亿元，存量市场空间广阔。 未来竞争格局将如何演变，国产企业机会何在？ 国产HPV疫苗企业正在崛起，中长期关注产品迭代和海外市场开拓。目前国内商业化的HPV疫苗包括：默沙东的Gardasil / Gardasil 9；以及GSK、万泰生物、沃森生物的2价HPV疫苗，其中万泰生物的馨可宁于2019年12月获批，上市以来放量快速，至2021年已占据国内市场约20%的份额。由于国内适龄女性接种意愿高涨、HPV疫苗供不应求，产能成为现阶段的主要限制因素。我们认为，短期内2家进口+2家国产的竞争格局将会维持稳定，HPV疫苗渗透率有望随产能释放而快速提升。中长期看，多个国内疫苗企业的9价管线已推进至临床Ⅲ期，表达系统、新型佐剂等也将推动HPV疫苗产品迭代，国产与进口产品差异化竞争，共享国内广阔的存量市场。 投资建议：国内HPV疫苗接种率低、存量市场空间广阔，短期内仍将是供给驱动型市场，我们看好进度领先、销售能力强的企业，如智飞生物、万泰生物、沃森生物等。中长期看，随着HPV疫苗渗透率提升以及更多的国产疫苗获批，将会由供给驱动型市场转变为需求驱动型市场，产品升级和海外市场开拓将成为新的看点，建议关注产品力强、研发进度领先的企业，如瑞科生物、康乐卫士等。 风险提示事件：HPV疫苗竞争加剧及降价的风险；研发进度不及预期的风险；市场容量测算出现偏差的风险；疫苗不良反应事件个案风险；政策及监管风险 全球宫颈癌负担沉重，HPV疫苗是有效预防手段 宫颈癌是常见的严重威胁女性健康的恶性肿瘤，与高危型人乳头状瘤病毒感染密切相关。人乳头状瘤病毒（HPV）是双链环状DNA病毒，包括200多种亚型，其中16型和18型是引发宫颈癌的主要型别，全球约70%的宫颈癌由HPV-16/18引起，这一比例在中国达到84.5%。此外31型、39型、45型、51型、52型和58型等感染率也相对较高。持续感染HPV几乎是所有宫颈癌病例的致病原因，宫颈癌高危型HPV病毒的长期持续感染可能会发展为宫颈上皮内瘤样病变（CIN），一定概率最终发展为宫颈癌。 图表1：中国宫颈癌感染HPV型别分布 图表2：宫颈癌感疾病进程 图表3：HPV相关疾病及对应主要亚型 全球宫颈癌负担沉重，发病率和死亡率居全球女性癌症第四位。世卫组织(WHO)/国际癌症研究机构(IARC)数据显示，宫颈癌发病率和死亡率居全球女性癌症第四位，在15-44岁女性中，宫颈癌高居新发恶性肿瘤第二位。2020年大约有60.4万宫颈癌新发病例和34.2万死亡病例，发病率和死亡率分别为13.3/10万和7.3/10万。 图表4：全球女性十大常见癌症排名（单位：年龄标化率，每10万） 图表5：全球女性癌症发病率和死亡率统计（单位：年龄标化率，每10万） 国内HPV感染率较高，宫颈癌发病呈年轻化趋势。一项基于中国37个城市15-60岁女性高危型别HPV感染率的调查发现，中国女性HPV感染率高达21.1%，即平均每5位女性中就有1位感染高危型别HPV。2020年国内宫颈癌新发病例约为10.97万例，死亡人数为5.9万例。研究显示，中国宫颈癌发病呈年轻化趋势，与2000年相比，2000-2014年间诊断为子宫颈癌患者的平均年龄由53.48岁下降为50.32岁，30~64岁人群比例由67.21%上升至84.48%。 图表6：中国女性癌症发病率和死亡率统计（单位：千人） 图表7：中国女性不同年龄HPV感染率情况 接种HPV疫苗是有效的预防手段，WHO目标2030年实现90%的HPV疫苗接种覆盖率。及时的HPV疫苗接种、高质量的子宫颈癌筛查及规范的筛查异常者的干预治疗，是目前公认的子宫颈癌防控最佳策略。 WHO在2020年11月提出《加速消除宫颈癌全球战略》，目标在2030年之前做到：90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种；70%的妇女在35和45岁之前各接受一次高质量宫颈癌筛查；90%的癌前病变和癌症确诊患者接受规范治疗和管理。截止2020年10月，全球共有110个国家和地区将HPV疫苗纳入或部分纳入国家免疫规划。中国也加入了WHO的加速消除宫颈癌计划，自2020年起厦门、鄂尔多斯、济南等多地发布政策推动适龄女性HPV疫苗的免费接种，积极推动HPV疫苗接种普及。 图表8：中国HPV疫苗接种推进情况 存量市场空间广阔，国产疫苗厂家逐渐崛起 HPV疫苗：全球最畅销的非新冠疫苗单品 HPV疫苗商业化十余载，已成全球最大的非新冠疫苗单品。HPV疫苗通过基因重组技术生产，由特定亚型的病毒样颗粒（virus-like particle,VLP）组成。VLP不含有遗传物质，因此不能够复制，不存在致病性； 但VLP与HPV具有相同的L1衣壳蛋白，因此同样可以诱导机体产生强免疫应答。全球首款HPV疫苗即默沙东的Gardasil4于2006年上市，Gardasil9后续在2014年上市；GSK 2价HPV疫苗2007年上市。凭借可预防癌症的理念、良好的预防效果，上市以来HPV疫苗在全球多数国家和地区快速推广，渗透率快速提升，2021年默沙东的Gardasil系列全球销售额达到56.73亿美元，首次超过辉瑞“沛儿13”，成为全球最畅销的非新冠疫苗单品。 图表9：HPV疫苗发展历程 2021年全球HPV疫苗销售额突破60亿美元，默沙东独大、万泰生物份额快速提升。截止2021年，全球实现商业化的HPV疫苗主要由三家厂家提供：默沙东的Gardasil/Gardasil9、以及GSK和万泰生物的2价HPV疫苗。2021年这三家企业HPV疫苗合计销售约63亿美元；从竞争格局来看，默沙东独占鳌头，占据全球约89%的市场份额；占据中国约75%的份额。万泰生物的2价HPV疫苗（馨可宁）2019年12月获批，2020年正式上市销售，上市以来放量快速，至2021年已占据国内市场约20%的份额。 图表10：2021年全球HPV疫苗市场份额（按销售收入口径） 图表11：2021年中国HPV疫苗市场份额（按批签发及中标价口径） 默沙东占据全球HPV疫苗市场的主导地位，其销售额增长趋势一定程度可以反映全球市场趋势。复盘默沙东HPV疫苗销售额变化，我们大致可以分为三个发展阶段。 第一阶段（2006-2010年）存量市场消化：2006年6月Gardasil在美国上市，当年仅在美国部分州销售，销售额有限；次年美国、澳大利亚、加拿大等发达国家将Gardasil纳入NIP，并均实现迅速放量。后随着存量市场快速消化，销售额出现下滑，并于2010年达到低点。 第二阶段（2011-2014年）男性适应症和新兴市场开启第二条增长曲线：2010年美国Gardasil的推荐人群拓展至9-26岁男性，2011年Gardasil在日本上市，美国男性市场及日本等新兴市场的开拓，使默沙东的HPV疫苗销售额再次进入快速增长期。 第三阶段（2015-2021年）9价升级、全球加速放量：Gardasil9于2014年底在美国获批上市，并在2016年完全替代4价产品，HPV疫苗销售在美国迎来量价齐升。2016年美国FDA批准9-13岁青少年采用2针法接种HPV疫苗，其他国家也开始陆续推广2针法，使默沙东HPV疫苗销售承压。但Gardasil与Gardasil9分别于2017和2018年登陆中国市场，以中国为代表的新兴市场快速放量带动了默沙东HPV疫苗海外市场销售提速。 图表12：2006-2021年默沙东HPV疫苗销售额变化及对应关键事件（亿美元） 国内存量市场广阔，累计渗透率仅约5.6%。2016年GSK的2价HPV疫苗Cervarix首个获批在国内上市，随后2017-2018年间默沙东的4价/9价HPV疫苗也相继在国内获批，HPV疫苗在国内获批时间与海外相差近10年，这也造就了中国广阔的存量市场。截止2021年底，国内HPV疫苗累计批签发总量约6200万支，折合约1900万人份，以中国9-45岁女性人口合计3.4亿计算，存量累计渗透率仅5.6%左右，渗透率仍处于低位。 国产厂家正在逐步崛起。2022年3月，沃森生物的二价HPV疫苗获得NMPA批准上市，成为继万泰生物馨可宁之后的第二款国产HPV疫苗，正在推进商业化。目前国内HPV疫苗市场仍处于供不应求的状态，国产厂家与进口厂家以差异化竞争为主，共享HPV疫苗广阔的存量市场。 图表13：国内已获批上市的5种预防性HPV疫苗对比 图表14：2017-2020年HPV疫苗批签发量（单位：万支） 图表15：2017-2021年HPV疫苗批签发（单位：批次） 已上市HPV疫苗的有效性和安全性都已得到充分验证。目前已商业化的HPV疫苗均展现出较优的免疫原性和保护效力，目前的真实世界研究数据也充分证明了HPV疫苗对HPV感染相关的短期、中期及长期临床病变的保护效果。 图表16：国内已获批上市的预防性HPV疫苗临床研究数据 在研管线丰富，产品迭代可期 在研管线覆盖多种HPV型别，国内企业9价临床进展较快。更高价次、更全的HPV型别覆盖是目前国内HPV疫苗研发管线布局趋势，其中国内疫苗企业9价临床进展较快，博唯生物、万泰生物、康乐卫士以及瑞科生物均已相继进入临床Ⅲ期，我们预计2024-2025年首个国产9价HPV疫苗有望获批。 图表17：国内HPV疫苗研发管线布局 表达、纯化和配方是HPV疫苗核心制备环节。一般来说，制造基于VLP的疫苗的过程包括表达、纯化和配方三个阶段。1）表达：包括克隆感兴趣的病毒结构基因和在合适的表达平台上表达具有自组装能力的病毒蛋白，以不具有传染性的颗粒形式收集。2）纯化：包括澄清、纯化和抛光，最终获得纯化的完整VLP，没有残留宿主碎片。3）配方：在疫苗配方中添加佐剂和其他成分，最终获得安全、高效、有效的疫苗接种产品。 图表18：基于VLP的疫苗制备过程 表达系统：酵母细胞和大肠杆菌规模化生产效率较高。选择合适的表达系统来产生VLP是确保正确的蛋白质折叠和翻译后修饰的关键因素，由于蛋白质翻译后修饰（如糖基化和磷酸化），病毒衣壳蛋白的四级结构在不同的表达系统中可能不同，这可能会影响疫苗的免疫原性。目前已上市的HPV疫苗中，酵母细胞和大肠杆菌两大表达系统相对生产成本较低、规模化生产效率更高。GSK使用的杆状病毒生产系统相对复杂，也因此导致产能难以大规模扩展；为了解决这一问题，GSK已于2019年9月与万泰生物签署新型宫颈癌疫苗的合作协议，利用万泰生物大肠杆菌原核表达疫苗抗原技术，结合GSK新型佐