生物制品行业重大事件快评：静丙说明书修订对行业影响预计有限

请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 行业研究 Page 1 证券研究报告—动态报告/行业快评 生物制品 行业重大事件快评 超配 2019年01月17日 静丙说明书修订对行业影响预计有限 证券分析师： 谢长雁 0755-82133263 xiecy@guosen.com.cn 证券投资咨询执业资格证书编码：S0980517100003 证券分析师： 陈益凌 chenyiling@guosen.com.cn 证券投资咨询执业资格证书编码：S0980519010002 联系人： 朱寒青 0755-81981837 zhuhanqing@guosen.com.cn 联系人： 马步云 0755-81981847 mabuyun@guosen.com.cn 联系人： 张智聪 021-60933151 zhangzhicong@guosen.com.cn 事项： [Table_Summary] 食品药品监督总局发布《关于修订静注人免疫球蛋白和冻干静注人免疫球蛋白说明书的公告（2019年第1号）》，对静丙说明书进行修订，并对【不良反应】、【注意事项】、【老年用药】等项进行修订。 国信医药观点：1）静丙说明书修订是食药总局一系列修订和统一各厂商药品说明书，科学化用药的尝试。除静丙外，此前人血白蛋白也曾经修订，针对的是各个厂商说明书描述不统一、副反应提示不完善并潜在在临床应用中形成产品差异的问题，这并非针对血制品而是对众多药品的一致政策导向。2）静丙本质上是异质产品，未来随着质量标准和生产工艺区分的细化，副反应与适应症说明书描述可能出现差异。静丙本质上是抗体的集合，其成分受到献浆员外部环境、献浆员身体状况、纯化工艺等多种因素影响，成分在不同品牌间存在较大不同。参考海外静丙各品牌间存在富集组分比例、适应症、副反应等差异的情况，未来国内在统一说明书之后仍可能继续分化。3）对临床应用与竞争格局变化影响估计有限。由于新增不良反应等描述均科学客观，主要为提示海外临床中观察到的副反应，国内临床尚未有明确发生率，且当前静丙已经受到药占比控制和国内学术推广欠佳影响，其应用是被压制而非扩大化的，因此我们估计对竞争格局变化影响有限。4）两大风险点驱动前期行业回调较大，实际风险估计较小。血制品行业此前受到白蛋白和凝血因子在广州GPO采购目录、白蛋白潜在可能纳入辅助用药目录双重因素影响出现较大回调，但根据草根调研情况我们发现经销商白蛋白、静丙等品种终端供需稳健向好，参考深圳GPO白蛋白价格潜在降价风险较低，辅助用药各地医院上报白蛋白的情况少见，我们预计这两大风险实际有限。5）风险提示：静丙临床应用仍受限制、厂家学术推广进度不良、GPO采购进口白蛋白降价幅度超预期、白蛋白进入辅助用药目录。6）投资建议：血制品当前受不确定性影响出现较大回调，实际风险我们估计较小，作为原材料受控、对标海外用量上升空间较大的细分子行业，不受化药带量采购逻辑冲击，推荐买入行业龙头华兰生物、天坛生物、博雅生物。 评论：  药监局发布修订静丙说明书的公告 修订范围包括【不良反应】、【注意事项】、【老年用药】等项。国家药监局发布《关于修订静注人免疫球蛋白和冻干静注人免疫球蛋白说明书的公告（2019年第1号）》，对静丙说明书进行修订，并对【不良反应】、【注意事项】、【老年用药】等项进行修订，具体修订要求如下：  增加警示语：因原料来自人血，虽然对原料血浆进行了相关病原体的筛查，并在生产工艺中加入了去除和灭活病毒的措施，但理论上仍存在传播某些已知和未知病原体的潜在风险，临床使用时应权衡利弊。  【不良反应】项增加以下内容： 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 2 1) 国外临床试验。同类的国外上市产品在超过5%的临床试验受试者中观察到以下常见不良反应：头痛、寒战、发热、疼痛、乏力、背痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、输液部位反应、皮疹、瘙痒、荨麻疹、高血压、低血压、心动过速等。 2) 国内上市后监测。本品及同类的国内上市产品监测到如下不良反应/事件，由于这些不良反应/事件是在无法确定总数的人群中自发报告的，因此不能准确估算其发生率：全身性损害、皮肤及其附件损害、免疫功能紊乱和感染、心血管系统损害、神经系统损害、呼吸系统损害、血管损害和出凝血障碍、精神障碍、代谢和营养障碍、血液系统损害。 3) 国外上市后监测。同类的国外上市产品还监测到如下不良反应/事件，由于这些不良反应/事件是在无法确定总数的人群中自发报告的，因此不能准确估算其发生率：皮肤及其附件损害、神经系统损害、呼吸系统损害、血管损害和出凝血障碍、血液系统损害、泌尿系统损害。  【注意事项】项增加以下内容： 1) 监测急性肾功能衰竭患者的肾功能，包括血尿素氮、血肌酐和尿量。对于肾功能不全或衰竭的患者，要以最小的速度输注。易感患者使用本品可能引起肾功能异常。使用含蔗糖的本品患者，更易引起肾功能异常和急性肾功能衰竭。 2) 可能发生血栓性事件。监测有血栓形成事件已知危险因素的患者；对有高粘血症风险患者的血液粘度进行基线评估。对于有血栓形成风险的患者，要在最小剂量下缓慢输注。 3) 可能发生无菌性脑膜炎综合征，特别是在高剂量或快速输注时。 4) 可能发生溶血性贫血。监测溶血和溶血性贫血患者的临床体征和症状。  【老年用药】项修订为：未进行该项试验研究，且无系统可靠的参考文献。在65岁以上的患者中，一般情况下，不超过推荐剂量，缓慢输注。  静丙说明书修订是药监局一系列修订和统一各厂商药品说明书，科学化用药的尝试 药监局修订一系列药品说明书。药监局对一系列药品说明书的修订，针对的是各个厂商说明书描述不统一、副反应提示不完善并潜在在临床应用中形成产品差异的问题，这并非针对血制品而是对众多药品的一致政策导向。据我们不完全统计，2018年以来国家药监局共发布关于修订药品说明书的公告超40个，范围包括中成药、中药注射剂、化药、生物制品、血制品等。 表1：2018年6月以来药监局关于修订药品说明书的公告整理 发布时间 公告名称 2019/1/15 关于修订养血清脑颗粒（丸）非处方药说明书范本的公告 2019/1/15 关于修订静注人免疫球蛋白和冻干静注人免疫球蛋白说明书的公告 2019/1/4 关于修订肿节风注射液和小金制剂说明书的公告 2018/11/20 关于修订盐酸溴己新注射剂说明书的公告 2018/11/19 关于修订拨云锭非处方药说明书范本的公告 2018/11/8 关于修订祖师麻注射液说明书的公告 2018/11/6 关于修订蒲地蓝消炎片（胶囊）非处方药说明书范本的公告 2018/10/29 国家药品监督管理局关于修订追风透骨制剂和蒲地蓝消炎制剂处方药说明书的公告 2018/9/12 国家药品监督管理局关于修订都梁软胶囊非处方药说明书范本的公告 2018/9/7 国家药品监督管理局关于修订刺五加注射液说明书的公告 2018/9/6 国家药品监督管理局关于修订含可待因感冒药说明书的公告 2018/9/6 国家药品监督管理局关于修订谷胱甘肽注射剂说明书的公告 2018/9/5 国家药品监督管理局关于修订万通筋骨片说明书的公告 2018/7/19 国家药品监督管理局关于修订血塞通注射剂和血栓通注射剂说明书的公告 2018/7/12 国家药品监督管理局关于修订呋喃唑酮片说明书的公告 2018/7/12 国家药品监督管理局关于修订重组人白介素-11注射剂说明书的公告 2018/7/3 国家药品监督管理局关于修订清开灵注射剂和注射用益气复脉（冻干）说明书的公告 资料来源:NMPA官网、国信证券经济研究所整理  静丙本质上是异质化产品，成分、适应症、不良反应等存在分化 不同品牌静丙成分、适应症有差异。静丙是血浆中分离纯化的抗体集合，成分在不同品牌间存在较大不同。目前获 请务必阅读正文之后的免责条款部分 全球视野 本土智慧 Page 3 FDA批准在美国上市的有CSL Behring、Baxalta、Grifols、Octapharma、Biotest等公司的产品，在丙球蛋白含量、IgG亚型比例、IgA、IgM含量、白蛋白、PEG、钠含量及使用的稳定剂都有不同程度的差异。成分的不同也造成了静丙获批适应症的不同。 静丙的差异化由血浆来源、纯化工艺等造成。静丙的成分受到献浆员外部环境、献浆员身体状况、纯化工艺等多种因素影响，静丙多由超过10000份血浆混合后分离提取制成，而CSL Behring的Privigen采用60000份以上血浆混合为原料；献浆员的地域来源也可能造成血浆成分不同。另外，不同的工艺方法——低温乙醇沉淀、去垢剂的使用、离子交换层析、pH的控制、纳米过滤等——也是造成静丙差异的主要原因。 表2：FDA批准的不同免疫球蛋白适应症、血浆来源、制备方法比较 产品 生产企业 丙球蛋白（%） IgG亚型（%） IgA含量 IgM含量 白蛋白含量 PEG 钠含量 稳定剂 IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Bivigam 10% Biotest ≥96 62.5 30.1 6 1.4 ≤200ug/mL 2.3ug/mL ＜0.5% N/A 100~140 mEq/L 甘氨酸 Carimune NF CSL Behring ≥96 60.5 30.2 6.6 2.8 1000~2000ug/mL（6%） 痕量 0 0 0%水，0.9%NS 5%蔗糖 Flebogamma 5% DIF Grifols ≥99 66.6 28.5 2.7 2.2 ＜3.2ug/mL 痕量 ＜2ug/mL 未检测到 痕量（＜3.2mEq/L） 5%山梨醇 Flebogamma 10% DIF Grifols ≥99 66.6 27.9 3.0 2.5 ＜3.2ug/mL 痕量 ＜5ug/mL 未检测到 痕量（＜3.2mEq/L） 5%山梨醇 Gammagard Liquid 10% Baxalta ≥98 60.9 32.1 5 2.1 37ug/mL 痕量 N/A 未检测到 无 甘氨酸 Gammagard S/D 5% Baxalta ≥90 67 25 5 3 ＜1ug/mL 痕量 ＜3ug/mL ＜2ug/mL 0.85% 2%葡萄糖，甘氨酸 Gammaked 10% Kedrion 100 62.8 29.7 4.8 2.7 47±13ug/mL 痕量 ＜2ug/mL 0 痕量（＜7mEq/L） 甘氨酸 Gammaplex 5% Bio Products Laboratory Ltd ＞90 64 30 5 1 ＜10ug/mL ＜0.02ug/mL 0 0 30~50 mEq/L 山梨醇，甘氨酸，聚山梨醇酯80 Gamunex-C 10% Grifols 100 62.8 29.7 4.8 2.7 51±1.4ug/mL 痕量 ＜2ug/mL 0 痕量（＜7mEq/L） 甘氨酸 Hizentra 20% CSL Behring ≥98 68.7 26.6 2.7 2 ≤50ug/mL 痕量 ≤2ug/mL N/A 痕量 脯氨酸 Hyqvia（IgG 10%+HY 5%） Baxter ≥98 60.9 32.1 5 2.1 37ug/mL 痕量 N/A 未检测到 无 甘氨酸 Octagam 5% Octapharma ≥96 65 30 3 2 ＜200ug/mL ≤100ug/mL 0 0 ≤30mmol/L 10%麦芽糖 Octagam 10% Octapharma ≥96 65 30 3 2 106ug/mL ＜106ug/mL 0 0 ≤30mmol/L 麦芽糖（90mg/mL） Privigen 10% CSL Behring ≥98 67.8 28.7 2.3 1.2 ≤25ug/mL 3ug/mL 痕量 0 痕量 脯氨酸 资料来源: Immunoglobulins: Therapeutic, Pharmaceutical,