并购优塾-发布于2021-9-3财务分析专业研究机构PD1、VEGF、TNF-α、CD20、FGFR信达生物研发管线产业深度梳理今天，我们继续对生物制药行业做跟踪，这次拆解信达生物的研发管线。之前，我们跟踪了恒瑞的三大研发管线（抗肿瘤、造影剂、精麻药），详见产业链报告库。本案，2020年，信达生物的收入规模为38.44亿元，同比增长266.94%；归母净利润为-9.98亿元，同比增长41.95%。2021年上半年，其收入规模为19.42亿元，同比增长97.3%；归母净利润为-11.75亿元，同比增长93.2%。从其收入结构上来看，主要为药品销售（61.59%），以及授权费及研发服务费（38.41%）。其中，信迪利单抗（PD-1）为其目前的核心重磅产品，2020年收入规模为22.9亿元，占其收入的比重约为59.57%。此外，其已上市的药品还包括：达攸同（VEGF靶点，贝伐珠单抗生物类似药）、苏立信（TNF-α靶点，阿达木单抗生物类似药）、达伯 并购优塾-发布于2021-9-3财务分析专业研究机构华（CD20靶点，利妥昔单抗生物类似药），均为生物类似药（类似于化药仿制药）。图：已上市药品清单来源：塔坚研究看到这里，几个值得思考的问题：1）已上市产品未来的销售空间究竟还有多大？2）在研管线中，是否还有其他重磅药品需要后续跟踪？（壹）其已上市管线的收入贡献中，虽然以创新药信迪利单抗为主，但仍包含三款生物类似药。根据目前的行业趋势来看，生物类似药纳入集采应该是未来趋势。加之， 并购优塾-发布于2021-9-3财务分析专业研究机构生物类似药相似性评价标准已于2021年2月出台，预计未来生物类似药进入集采名单是大概率事件。因而，风险不可不防。我们对信达生物的产品管线情况跟踪，分为三大类：一、已上市创新药（信迪利单抗）；二、已上市生物类似药（达攸同-VEGF靶点类似药、苏立信-TNF-α靶点类似药、达伯华-CD20靶点类似药）；三、在研创新药。这三大部分，我们来挨个拆分进行跟踪。（一）首先，来看已上市创新药：目前，信达仅有一款创新药上市，即信迪利单抗（PD-1）。2020年，贡献收入22.9亿元，同比增长125.4%，占收入的比重为59.57%。目前，信迪利单抗已上市的适应症为：复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤、一线晚期非小细胞肺癌、一线不可切除或转移性肝细胞癌。后续增长，主要看适应症开拓进展。进入NDA阶段的适应症包括：二线非小细胞肺癌；目前在临床3期的适应症包括：胃癌、食管癌、黑色素瘤等。 并购优塾-发布于2021-9-3财务分析专业研究机构图：信迪利单抗已上市及在研适应症来源：塔坚研究我们以其2021年上市的肝细胞癌适应症为例，说明其峰值收入测算逻辑。此处，主要采用公式：预测期收入规模=适用人群数量*渗透率*市占率*年治疗费用1）年新增患病人数肝癌，是我国发病率排名第五的癌症，2020年新发病例数为41万人。 并购优塾-发布于2021-9-3财务分析专业研究机构原发性肝癌可以分为三类：肝细胞癌、肝内胆管癌及其他罕见类型。其中，肝细胞癌占比达到90%以上，是主要的肝癌亚型。肝癌早期无特异性症状。中晚期的临床表现包括：肝区疼痛、腹胀、胃口不好、乏力、消瘦，进行性肝大或上腹部包块等。部分患者有低热、黄疸、腹泻、上消化道出血，肝癌破裂后出现急腹症表现等。由于肝癌早期无明显症状，且侵袭性高。因此，多数患者在确认时已为中晚期。据统计，肝癌患者中有75%-95%为不可切除或远处转移患者。其致病原因包括：病毒感染（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等）、吸烟、酗酒、糖尿病、肥胖、遗传因素等。从我国新发病例人数来看，2020年占全球45%。主要由于我国乙肝病毒携带者较多（约7000万人），居全球首位。不过，未来随着乙型肝炎疫苗的普及，我国乙肝病毒携带者数量有望下降，从而促使我国肝癌发病率下降。因此，我们根据弗若斯特沙利文报告预测，2020年我国肝细胞癌新增患者人数为37.86万人，至2030年，我国新增肝细胞癌患者人数 并购优塾-发布于2021-9-3财务分析专业研究机构达到47.34万人。其中，不可切除或远端转移患者占比维持目前中位值85%。2）渗透率从治疗方法上来看，对于不可切除或远端转移肝细胞癌的治疗，若可移植，首选移植。不过，由于供体匮乏，每年接受肝移植的患者人数不超过6000人，占肝癌患者比例仅为1.46%。对于不可移植的患者，一线疗法为索拉非尼、仑伐替尼、奥沙利铂为主的系统化疗；信迪利单抗+贝伐珠单抗；或现代中药制剂、传统中医辩证论治、支持疗法，舒缓治疗。其中，主要以索拉非尼为主。不过需要注意的是，2018年，我国一线疗法的渗透率仅为4.6%，与美国23.3%的渗透率有较大差距。二线疗法，为瑞格非尼、PD-1单抗、卡博替尼、雷莫芦单抗；或现代中药制剂、传统中医辨证论治，支持治疗。作为全球首个获批的PD-1联合用药用于一线肝细胞癌治疗，信迪利单抗+贝伐珠单抗VS索拉菲尼的临床数据显示，中位无进展生存期为4.5个月VS2.8个月，联合治疗将疾病进展风险降低44%；中位 并购优塾-发布于2021-9-3财务分析专业研究机构总生存期为NR（未达到）VS10.4个月，联合治疗将死亡风险降低43%；客观缓解率为20.5%VS4.1%。对比临床数据上来看，信迪利单抗的联合用药延长了患者的无进展生存期和总生存期，且有更好的客观缓解率。此外，从不良反应发生率上来看，两者相近。因此，上市后预计将会对索拉非尼有一定替代作用。图：临床数据对比来源：塔坚研究由于其2021年6月获批上市，能够参加当年医保谈判。因此，我们假设该适应症在2021年能够进入医保，乐观假设，至2023年达到峰值渗透率22.3%（美国一线疗法渗透率），随后逐渐上升至30%；保守假设，至2023年达到峰值渗透率15%，随后逐渐上升至25%。3）市占率 并购优塾-发布于2021-9-3财务分析专业研究机构目前，作为一线疗法的PD-(L)1共有两款：信达生物的信迪利单抗联合贝伐珠单抗、罗氏的阿替丽珠单抗联合贝伐珠单抗。此外，恒瑞医药、君实生物、百济神州等在一线肝细胞瘤的联合疗法上的研发也处于2-3期，预计2022-2023年能够上市，竞争随之加剧。考虑到罗氏的阿替丽珠单抗并未进入医保，患者负担较大，可能会影响放量。因此，我们假设2021年-2022年信达的市占率达到60%，此后，随着竞争者不断出现，其市占率逐渐下降至20%。4）年治疗费用目前，信迪利单抗已经进入医保，年治疗费用为3.98万元。虽然其肝细胞癌适应症尚未进入医保目录，但其价格大概率与其他已进入医保适应症趋同。因此，我们假设其2021年年治疗费用为3.98万元，随后每两年下降20%。 并购优塾-发布于2021-9-3财务分析专业研究机构图：肝细胞癌适应症销售规模来源：塔坚研究其他适应症的预测逻辑相似，我们不再赘述，详见下图：图：信迪利单抗收入规模预测来源：塔坚研究综上，根据预测，信迪利单抗的收入峰值规模（Peaksales）大约可达到67.53亿元（大约在2025年）。同为PD-1，我们此前在恒瑞医药的管线跟踪报告中估计，其卡瑞利珠单抗的销售峰值为105.22亿元，高于信迪利单抗。原因主要为以下两方面： 并购优塾-发布于2021-9-3财务分析专业研究机构一是，由于卡瑞利珠单抗的年治疗费用略高于信迪利单抗（进医保后5万元）；二是，由于卡瑞利珠单抗在如肺癌、肝癌、食管癌的上市时间较信迪利单抗更早（2021年之前已上市），提前占据了该类大适应症的渗透率快速上升期。（贰）尽管信迪利单抗的国内峰值收入不及恒瑞的卡瑞利珠单抗，但需要注意的是，信迪利单抗在海外市场的布局更好。信达生物在2015年开始和礼来合作，以总交易价值超过25亿美元的价格，license-out了信迪利单抗。目前，信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌一线治疗的新药上市申请已经通过FDA受理，预计2022年能够获批上市，获批后有望在全球销售。对于信迪利单抗海外收入，我们采用公式：海外收入=海外销售总收入*销售分成 并购优塾-发布于2021-9-3财务分析专业研究机构1）海外销售总收入由于全球市场无论在价格、患病人数、还是治疗方式上，均存在较大差异。因此，我们此处以海外已上市同类药物的销售额为基准，对信迪利单抗的海外收入进行预测。2020年，在海外已上市的PD-(L)1共有4款，分别为：K药（帕博丽珠单抗）（143.8亿美元），排名全球PD-1药物首位；O药（纳武利尤单抗）（69.92亿美元）、阿替利珠单抗（30.22亿美元）、度伐利尤单抗（20.42亿美元）。由于礼来代理的信迪利单抗，较已上市的四款PD-1上市更晚，因此，我们保守假设，至2030年达到峰值30.22亿美元（目前阿替利珠单抗规模）。2）销售分成根据信达与礼来的授权协议，信达拥有双位数比例的净销售额提成，不过并未披露具体数字。我们保守假设为10%，且保持此比例不变。 并购优塾-发布于2021-9-3财务分析专业研究机构图：信迪利单抗海外收入预测（单位：美元）来源：塔坚研究综上，根据测算，信达收到信迪利单抗的海外峰值收入为3.02亿美元（折合人民币19.6亿元）。不过，此处我们的测算相对保守，原因有二：1）我们假设分成收入仅为10%，若分成比例更高，可能会拉动信达的收入；3）我们参照的阿替利珠单抗为PD-L1，虽作用机制与PD-1相同，但由于此类药品用药量大，便捷度不及PD-1，因此，PD-L1在放量时不及PD-1。（叁）（二）接着，我们再来看第二大类产品，已上市生物类似药情况：截至2020年底，其共有三款生物类似药上市，分别为：达攸同（贝伐珠单抗生物类似药）、达伯华（利妥昔单抗生物类似药）、苏立信（阿达木单抗生物类似药）。三款药收入合计仅为0.78亿元，且并 并购优塾-发布于2021-9-3财务分析专业研究机构未披露各产品收入明细。而根据各药品在样本医院的收入预测，其收入主要来源于达攸同。加之，我们在前文提到，未来生物类似药很可能也会加入集采的行列，整体市场空间有限。因此，对于三款生物类似药的收入，我们采用简单预测的方法。预测公式如下：生物类似药收入规模=券商预测市场规模*市场规模修正系数*市占率我们以目前收入规模较大的达攸同为例，进行详细说明。1）券商预测贝伐珠单抗生物类似药市场规模贝伐珠单抗，原研药厂商为罗氏（基因泰克），商品名为安维汀，靶点为VEGF，于2004年获FDA批准上市，2010年在我国上市。原研药的峰值销售额曾一度超过70亿美元，曾是全球销量TOP10的重磅药。 并购优塾-发布于2021-9-3财务分析专业研究机构VEGF的作用机理，简单来说就是通过阻断肿瘤新生血管的生成和血液供应，从而达到消灭肿瘤的作用。主要用于治疗非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、肺癌、肾癌、卵巢癌、以及胶质母细胞瘤等。目前，我国已上市的贝伐珠单抗生物类似药共有两款，参与厂商分别为齐鲁制药和信达生物。根据弗若斯特沙利文预测，至2030年我国贝伐珠单抗生物类似药的市场规模将达到99亿元。图：贝伐珠单抗市场规模预测来源：兴业证券2）市场规模修正系数 并购优塾-发布于2021-9-3财务分析专业研究机构尽管市场预测贝伐珠单抗生物类似药的市场规模能够达到99亿元，但其并未考虑到未来集采可能对市场规模产生的影响。看到这里，我们有两个问题需要解决：一是，生物类似药是否会集采，以及可能开始集采的时间；二是，集采对其市场规模的影响究竟有多大。我们先来看是否会集采以及可能的时间：从化药集采的情况来看，被集采的药品多为竞争激烈、受众广的药品。除已上市的两款贝伐珠单抗生物类似药外，处于NDA状态的厂商有6家，3期临床的10家。也就是说，在2022年-2023年我国上市的贝伐珠单抗生物类似药将达到18家，竞争十分激烈。同时，从各家布局的适应症上来看，也十分集中，均为非小细胞肺癌和结直肠癌。而这两个癌症，分别为我国新发病例排名前两位的大癌种，受众高达138万人，需求较大。 并购优塾-发布于2021-9-3财务分析专业研究机构图：贝伐珠单抗研发