医药生物：基因测序技术在肿瘤液体活检中的应用等待爆发

谨请参阅尾页重要声明及川财证券股票和行业评级标准 证券研究报告 行业研究报告 穆启国 执业证书编号：S1100513040001 研究员 8621-68416988-208 muqiguo@cczq.com 王艳茹 联系人 8621-68416988-235 wangyanru@cczq.com 相关研究 基因测序产业链调研报告_20150505 精准医疗产业链调研报告——从基因测序看精准医疗的机遇_20150511 川财证券研究所 成都： 高新区交子大道177号中海国际中心B座17楼，610041 总机：8621-86583000 传真：8621-86583002 基因测序技术在肿瘤液体活检中的应用等待爆发 核心观点 基因测序是精准诊断的重要工具，而精准诊断又是精准医疗的重要一环。2015年我们从基因测序产业角度对精准医疗进行了系列研究，认为基因测序应用领域的下一个爆发点将是肿瘤市场，而限制因素核心在数据库，落脚点在教育。随着测序技术的进步、样本的积累、医患教育的深入，我们预测肿瘤领域的基因测序市场将在今年加速发展，临床表现形式主要通过液体活检辅助肿瘤的精准用药和治疗，甚至是早诊和筛查。  液体活检将帮助肿瘤患者实现精准诊治。肿瘤是精准医疗首要解决的任务之一，随着CTC检测技术的不断改进、基因检测技术灵敏度的不断提高，具有克服肿瘤异质性、无创取样、实时分析等优点的液体活检技术正逐步替代传统的检测方法，使得肿瘤早期筛查、精准治疗和个性化用药的普及指日可待。  CTC、ctDNA、外泌体的检测各有优势，互为补充。但要在临床中成为常规检测之前，还有很多问题需要解决，包括：1）提高检测技术的灵敏度和特异性；2）质量控制体系及标准化；3）开展大规模的临床试验。  肿瘤液体活检已处于临床大规模应用前夜，建议重点关注有技术储备和渠道资源的公司。1）市场空间巨大：据摩根大通预测，癌症的体液活检是一个千亿美元级的大市场，目前中晚期的治疗和预后的判断在临床检测中占比较大，而健康人群的早期筛查和预测，将是个更大的市场，短期肿瘤患者（体细胞突变）是首要目标人群；2）相关公司纷纷布局：随着液体活检临床应用价值的凸显，许多公司和机构都在研究不同的检测技术，目前的主流方向是ctDNA，CTC检测发展历史较久，但尚存在商业和技术上的局限性；3）爆发的限制因素：尽管人类对大部分的生物学机理还并不清楚，但对目前相对成熟的液体活检技术而言，大规模的临床应用则主要取决于：样本量/数据库的积累、检测技术灵敏度与精度的提高、医患教育，同时医保和互联网/大数据的发展也将催化产业应用的落地；4）肿瘤液体活检已处于临床大规模应用前夜，建议重点关注有先进技术储备和患者渠道资源的上市公司：包括达安基因、华大基因、迪安诊断、银河生物、中源协和、北陆药业，以及非上市公司贝瑞和康、药明康德、博奥生物。 2015年12月28日 川财证券/行业研究 川财证券研究2015-12-28 谨请参阅尾页重要申明及川财证券股票和行业评级标准 2 活检的发展：从组织活检到液体活检，再到精准诊治 目前临床上肿瘤检测的手段主要包括：组织活检、影像学检查、液体活检（通过生物标记物如肿瘤细胞CTCS、蛋白质、ctDNA、RNA、肿瘤外泌体等）等。“活检”就是从患者身体上取一部分细胞或者组织，做全面深入的检查，最终确定病情，已经有1000年的历史。活检可以帮助医生从病灶组织学结构对病情做出判断，随着近几年测序技术的发展，还可以给患者组织进行测序，进而做出更加精确的诊疗。但在癌症的诊疗中组织活检有一定的局限性：1）患者局限性：不是所有患者的身体情况都适合做组织活检；2）滞后性：即使身体情况合适，组织活检也无法监测肿瘤随着时间的变化，检测结果是滞后的，不利于患者治疗；3）局部性：组织活检仅能获取某部位的癌组织，不能反映已发生转移的患者的整体情况；4）有些肿瘤在受到手术扰动后，有加速转移的风险。 直到体液活检的出现，上面的问题不仅得到了解决，而且癌症的诊断时间还被提前。从上世纪末以来，CTC检测技术得到不断的改进，以及到2013年研究人员开发出灵敏度极高的基因检测技术，使检测血液中微量DNA的突变成为可能，依托于基因检测的体液活检成为了现实，从而使得肿瘤的早期筛查、精准用药和个性化治疗指日可待。 液体活检：CTC，ctDNA的临床应用 液体活检(Liquid biopsy)是通过血液或者尿液等对癌症等疾病做出诊断，可以通过捕获进入血液或尿液等的其它细胞或DNA，较组织活检的优势在于非介入性地，可重复性地抽取肿瘤样本，从而可以建立基因表达谱，靶向突变用药，快速判断治疗是否有效，并随肿瘤的发展而调节治疗方案。 目前液体活检主要包括检测血液中游离循环肿瘤细胞（CTCs）、肿瘤DNA（ctDNA）、循环RNA（Circulating RNA）和外泌体（携带有细胞来源相关的多种蛋白质、脂类、DNA、RNA等）。其中ctDNA、RNA和外泌体是肿瘤自身分泌，或肿瘤细胞死亡时释放的物质。 表格1： 几种主要的液体活检技术比较 技术 描述 优点 缺点/挑战 CTCs 循环肿瘤细胞 (Circulating tumor cell, CTC) 是指从实体瘤中脱离出来并进入外周血液循环的肿瘤细胞，可以用作液体活检和对系统性疗法反应的早期标志物 1、活细胞，并不只是个体肿瘤生物标志物的简单载体，还代表活的肿瘤细胞实体，可提供有关突变和药物敏感性分析变化、可被特异性药物靶定的新兴肿瘤亚克隆信息； 2、完整的细胞，价值更大，可以研究DNA、RNA、信号分子、磷酸化模式、表观遗传学，比一个单一的生物标志物更加丰富。 除了计数以外的分子分析从技术上来说非常具有挑战性： 1、检出率低，CTCs是非常罕见的，大约每100万个血细胞（约1ml血液）中才混杂着1个肿瘤细胞，因此从血液中捕获CTCs技术难度极高； 2、样本代表性不强，根据肿瘤的类型、病期和其他因素，CTCs可能带着不同的分子面具，即使同一患者也具有异质性。 川财证券/行业研究 川财证券研究2015-12-28 谨请参阅尾页重要申明及川财证券股票和行业评级标准 3 ctDNA 血浆游离循环肿瘤DNA (Cell-free Circulating Tumor DNA，ctDNA)是由肿瘤细胞释放到血浆中的单链或者双链DNA，携带有与原发肿瘤组织相一致的分子遗传学改变 1、早筛手段，它有可能做到在临床症状出现之前判断是否患有癌症，有可能成为一种“早发现”的技术手段； 2、样本代表性好，与蛋白质类生物标志物相比，循环DNA的表现应该会更好，蛋白类生物标志物检测会出现假阳性结果，因为也有其它原因会导致血液中的蛋白类生物标志物增加。可是ctDNA检测出现假阳性结果的可能性就要低得多，因为不是检测ctDNA的水平，而是检测它是否携带有肿瘤特异性的突变，或其它基因组改变信息。 3、特异性，ctDNA来自肿瘤细胞的体细胞突变，不同于遗传突变的是，遗传突变存在于体内每个细胞。因此，ctDNA是一种特征性的肿瘤生物标记物，并且还可以被定性、定量和追踪。 癌症早期，癌细胞所释放的DNA量很少，并且会被进入循环系统的健康DNA所掩盖，所以对检测手段的精度要求极高。 有数据表明目前ctDNA可检测超过75%的晚期癌症，早期检测却不到50% 外泌体 许多肿瘤会脱落细胞，称为外泌体（exosome）的囊泡，外泌体中携带着癌细胞的DNA、RNA和蛋白质等信息，通过分析外泌体可以直接获得癌细胞的基本信息 1、与CTCs相比，外泌体的采集不需要大量的血液，数量上多于CTC，更易富集； 2、在形式上分泌小泡能够有效保护核酸类物质，克服了ctDNA在血液中容易降解的问题； 3、即使在冷库里保存30年的血液，也可以用于分离和检测外泌体。 -- 资料来源：川财证券研究所 简而言之，CTC检测容易富集难，ctDNA富集容易检测难，ctDNA的肿瘤代表性较强，而外泌体的稳定性较强，因此CTC、ctDNA、外泌体的检测在目前的研究阶段各有优势，互为补充。上述方法在临床中成为常规检测之前，还有很多问题需要解决：1）提高检测技术的灵敏度和特异性；2）血液采集系统和分析步骤等的标准化；3）建立内外质量控制体系；4）通过多中心临床试验统一检测的临床效果；5）开展大规模的临床试验。 建议重点关注有技术储备和渠道资源的公司 肿瘤的液体活检市场空间巨大 据摩根大通预测，癌症的体液活检是一个千亿美元级的大市场。我国癌症发病率为285.91/10万，每年新发肿瘤病例约为312万例，我国正面临着降低癌症发病率和提高癌症生存率的双重挑战。因此肿瘤检测的临床需求贯穿于整个肿瘤诊疗的全周期，包括： 川财证券/行业研究 川财证券研究2015-12-28 谨请参阅尾页重要申明及川财证券股票和行业评级标准 4 1、无症状人群的高危人群筛查；2、筛查之后确诊（辅助肿瘤患者分期分级）；3、治疗方案的制定（手术、放疗、化疗、靶向治疗等）；4、治疗后的监测（癌症复发转移风险）；5、监测后的预后判断（耐药情况、预后分子生物学特征）。确诊之后主要针对的是体细胞突变，作为中晚期的治疗和预后的判断，目前此部分在临床检测中占比较大；而无症状人群主要是针对遗传性肿瘤高危人群的早期筛查和预测，随着样本量的积累，准确率的提高，受众的普及，这将是个更大的市场。 相关公司纷纷布局 随着液体活检临床应用价值的凸显，许多公司和机构都在研究不同的检测技术。目前专注于CTCs诊断的公司有Biocept、Janssen Diagnostics，Qiagen，Epic Sciences，CytoTrack、Johnson & Johnson’s Janssen Diagnostics等；专注于ctDNA检测的体液活检公司有Genomic Health，Guardant Health，Personal Genome Diagnostics和Pathway Genomics等；基于外泌体研究的检测公司有Codiak BioSciences、Exosome Diagnostics、Exosome Sciences等；RNA检测公司Cofactor Genomics，预计明年会有产品上市。国内做ctDNA/CTC研究的公司主要包括：贝瑞和康、华大基因、安可济（加州大学）、泛生子（杜克大学）、丽珠收购美国CYNVENIO公司等。目前产业的主流方向是ctDNA，CTC检测发展历史较久，但尚存在商业和技术上的局限性。 产业爆发的限制因素 各种液体活检技术都将在临床应用中面临共同的挑战：1）有些肿瘤不能在血液和其他液体中被跟踪到；2）早期和晚期肿瘤（各种癌症）中存在差异；3）尚未研究清楚上述局限是技术性的还是生物学的，如果其余的早期癌症不分泌单一分子的循环肿瘤DNA，那么无论技术有多好，都没有意义。尽管人类对大部分的生物学机理还并不清楚，但作为一种简单的血液诊断方法，至少可以检测40%到70%的肿瘤，并可用来指导临床策略，已经为人们攻克肿瘤或提高生存质量带来了曙光。 对于公司而言投资风险在于：1）各种疾病检测诊断的方法研发经费非常高，达到甚至超过药物研发的经费；2）2013年美国最高法院规定基因作为一种自然存在的事物，不能被申请专利，意味着发现诊断某种癌症的蛋白将不受专利保护；因此有效的检测手段才有行业竞争力。 对于已经相对了解适应症并开发较为成熟的液体活检技术，大规模的临床应用则主要取决于：样本量/数据库的积累、检测技术灵敏度与精度的提高、医患教育，同时医保和互联网/大数据的发展也将催化产业应用的落地。随着未来几年这几个要素的逐步成熟，肿瘤的液体活检将逐步由中晚期病人的辅助诊断、到肿瘤的早诊、再到健康人群的筛查 川财证券/行业研究 川财证券研究2015-12-28 谨请参阅尾页重要申明及川财证券股票和行业评级标准 5 /体检，是一个必然的发展过程。肿瘤液体活检已处于临床大规模应用前夜，建议重点关注