解决极为罕见和儿科发病疾病中未满足的需求 - 生物制药创新模式如何帮助识别当前问题并找到潜在解决方案

1解决极为罕见和儿科发病疾病中未满足的需求 ： 生物制药创新模式如何帮助识别当前问题并找到潜在解决方案2021 年 7 月由 Dolon Ltd (www. dolon. com) Emilie Neez 编写Arianna Gentilini Adam Hutchings为欧洲制药工业协会联合会 （ EFPIA ） 编制本报告来自 EFPIA 与高级领导成员的研讨会 ， 以解决极为罕见和儿科发病疾病中未满足的需求问题。 2Introduction欧盟委员会于 2000 年推出了《孤儿药品法规》 （ 以下简称 “OMP 法规 ” ），旨在通过为制造商提供激励措施来刺激对罕见疾病药品开发的投资。建立了孤儿市场排他性 （ OME ），独特的监管流程以及对研发的科学和财政援助 （ R ＆ D ） 。同样，2006 年颁布了《儿科用医药产品条例》 (“儿科条例 ”)，以加强儿科人群医药产品的调查和开发。该法规规定了设计和完成儿科调查计划 （ PIP，除非放弃 ） 的义务，并以扩展知识产权保护的形式奖励履行这一义务。两项法规都取得了巨大成功，在许多被忽视的条件下都取得了进步。自 2000 年以来，在罕见疾病中发现的大约一半的创新可以归因于 OMP 法规的出现 （ Dolo，2020 ） 。儿科法规有助于显着扩大儿童研究，从而增加了儿童授权的药物数量，并增强了儿科特定的专业知识 （ Techopolis Grop，2016 ） 。尽管取得了这些进展 ， 但在过去几年中 ， 人们对剩余的未满足需求 ， 患者的获取 ， 可负担性和药品支出的可持续性的担忧有所增加。特别是 ， 人们担心当前的监管框架是否适合实现减少未满足需求的社会目标 ， 同时确保物有所值。因此，欧盟委员会正在审查这两项法规的优缺点，以期重新调整政策。EFPIA 支持确保政策工具充分定制和有效满足患者需求的意图。同时，需要仔细考虑政策变化如何影响创新的数量和方向，从而对患者产生相应的影响。因此，潜在的监管变化应该认识到投资的动态 (即Procedres.， 影响投资决策的更广泛的因素)，这些因素会影响产生的创新。本报告总结了 EFPIA 研讨会的内容，该研讨会聚集了成员公司研发，临床，战略和商业职能的高级员工，以解决罕见和儿科疾病中未满足的医疗需求问题。它首先描述了一个解释性框架，说明了生物制药公司如何做出投资决策，同时考虑了科学，商业和政策因素 1 。应用这一框架，该报告然后研究了阻碍创新的两个 “白点 ” 的障碍，这些“ 白点 ” 的治疗方法有限 ： 极其罕见的疾病和儿科发病的疾病。最后，本报告概述了减少这些白点未满足需求的方法。1 该框架概括了投资决策过程 ， 在实践中 ， 投资决策过程因公司而异。 31. 生物制药创新模式产业在药物发展中发挥核心作用从历史上看，生物制药行业一直是开发，制造和商业化药物的最重要角色。尽管公共部门在塑造科学环境方面发挥着重要作用，为药物发现和创新的蓬勃发展铺平了道路，但非商业组织很少开发药物到上市批准的地步，也没有必要的专业知识来制造和商业化批准的药物。政府和非营利组织经常资助公共机构的研究 (例如Procedre、大学、医院) 推进基础科学。公共资金支持基础研究，以及疾病知识和基础设施的发展。因此，公共部门组织做出的供资决定 (例如Procedre美国国立卫生研究院 (NIH)) 影响创新的本质，因为药物研发往往受到基础科学进步的刺激。公共资助的学术研究还通过确定预算分配，赠款数量以及最终的学术职业的优先顺序流程来运作。然而，在很大程度上，生物制药行业承担了在人体中配制和试验药物的风险，并为昂贵而漫长的临床试验提供资金 （ Vital Trasformatio，2021 ） 。对 2000 年获得 NIH 资助并在 2020 年获得批准的药物的研究表明，“18 种批准药物的私人投资总额超过 NIH 资金的数量级 ： 私人投资 442 亿美元，而 NIH 资金为 6.7 亿美元 ” （ Vital Trasformatio， 2021 ） 。从首次人体临床试验开始，将药物推向市场平均需要 10 年 （ Jayasdara 等人。， 2019 年)，并需要数亿美元的投资 (Jayasdara 等人。， 2019 ； Woters 等人。， 2020 年 ） 。此外，失败率非常高，超过 85 ％ 的药物进入临床试验从未成功获得批准 （ Wog 等人。， 2019 年 ） 。因此 ， 药物创新的数量和性质直接源于公共组织和私营公司采取的一系列关键决策。下一节将研究影响研究型公司研发投资决策的因素 ， 考虑到所涉及的风险和所需的资本。在进行投资决策时 ， 公司首先考虑科学的机会 ， 然后在政策环境中检查商业可行性迄今为止，全球已发现 10, 000 多种疾病 （ WHO，2021 年 ），每种疾病都代表了生物制药公司的潜在投资选择。因此，公司需要通过评估多个潜在治疗目标 （ 新疗法 ） 和疾病领域的机会来仔细权衡投资决策。此类决策通常由生物制药公司研发职能部门的高级委员会做出，并由科学，临床和商业职能部门的高级代表做出。当生物制药公司做出投资决策时 ， 他们考虑了几个内部和外部因素 ， 这些因素广泛涉及科学 / 临床、商业 / 市场和政策因素。这些因素在下面的投资决策的简化分类中得到了说明 （ 图 1 ） 。 4图 1. 投资决策因素的简化分类 （ 非详尽 ）科学 / 临床因素尽管上述所有因素都会影响投资决策，但在整个发展阶段，它们并不同等重要。在早期临床前阶段，投资决策大多由科学和临床因素决定，例如对疾病病理生理学的理解，有希望的药物靶标的存在以及未满足的需求的程度。公司通常具有专业治疗领域，其中内部科学知识和专业知识是竞争优势，并影响其对开发药物的可行性的评估。患者和医生也在投资决策中投入。公司与患者和医生合作 ， 了解他们对新疗法的需求和偏好。然后 ， 他们评估患者的愿望是否在科学上可行。患者在整个开发过程中进一步参与 ， 例如 ， 告知试验设计和影响终点选择。只有在证明临床可行性的情况下 ， 公司才会考虑其他因素 ， 例如政策环境中的商业机会。图 2. 按药物开发阶段划分的投资因素的作用 5商业 / 市场因素商业和市场考虑因素直接影响新医药产品的收入潜力。当确定了可行的药物目标时，公司会问自己有多少患者可能符合条件 （ 人口规模 ），以及社会愿意为其带来的价值 （ 基于价值的价格 ） 付费。他们还需要考虑相同条件下的一种药物 （ 或多种药物 ） 是否已经上市 （ 或预计将在市场之前推出 ），以及这可能如何影响其市场份额。在调查价格潜力时，公司试图了解付款人愿意为产品支付什么，因为它给患者和社会带来了好处。这包括查看新疗法提供的额外益处，并评估该病症的现有治疗方法的价格，以及在其他疾病中具有类似治疗益处的药物的价格。这一过程是在主要国际市场进行的，因为投资于药物开发的决定总是在全球范围内考虑。因此，付款人建立的价格先例直接影响到投资于哪些疾病领域 （ 以及哪些领域未来将出现创新 ） 的决策。产品的商业化需要大量的前期和持续投资。满足监管要求 (i.Procedres.， 证明临床疗效和安全性 ），公司需要为严格且昂贵的临床试验提供资金，其结果高度不可预测 （ 所有孤儿药候选药物中只有不到 7 ％ 获得批准 （ Wog 等人。， 2019 年 ） ） 。此外，药品的生产需要在药物开发和制造能力方面进行大量投资。特别地, 满足化学、制造和控制 (CMC) 要求是繁重的。商业化活动，如安全监控，监管和付款人流程，分销和医学教育，也是昂贵的。政策因素最终，投资决策取决于政策因素，这些因素与围绕医学和疾病的政治和监管环境有关。特别是，一个可靠的知识产权 （ IP ） 系统是必要的，以确保创新者免受仿制公司的直接复制，从而激励创新。药品获得收入的持续时间在很大程度上取决于专利和其他形式的知识产权保护 （ 包括补充保护证书扩展，监管数据保护和 OME ） 2 。知识产权保护以外的其他政策激励措施有时也用于奖励创新，如税收抵免、赠款计划和其他财政补贴。投资决策也受到监管、定价和报销 (P & R) 框架的极大影响。投资于缺乏明确批准途径或其负担不被付款人视为优先事项的疾病领域，在经济上可能不太可行。国际参考定价的存在，即各国正式或非正式地将药品价格与其他国家的价格联系起来，会影响产品的整体收入潜力，并可能最终导致投资于某种疾病的负面决定。政策因素对商业因素有很大影响，因为它们显著影响药品的收入潜力。2然而 ， 实际收入水平仍然高度不确定 ， 部分原因是来自其他治疗和定价框架的竞争的影响。据评估 ， 10 种批准的药物中约有 8 种在商业上不成功 （ 即从未达到与平均研发支出相匹配的收入水平 ） （ Vernon ， Golec 和 DiMasi ， 2010 年 ） 。 6公司通常依赖财务建模来为投资决策提供信息为了支持决策，公司通常采用风险调整净现值模型 （ rNPV ） 或类似的财务方法，评估早期药物的经济可行性。rNPV 模型在一个数字中得出潜在药物的所有未来现金流 （ 正和负 ） 的今天价值，并根据开发失败和资本成本的高风险对其进行调整。在高层次上，它首先根据未来现金流估计成本 （ 研发和商业化 ） 和收入来估计产品在每个开发时间点的净值。然后对净值进行折现，以说明资本的机会成本，并进行风险调整，以说明失败的风险。rNPV 较高的机会优先于 rNPV 较低的机会，在其他条件不变的情况下，rNPV 为负的机会不太可能得到资助。根据修订后的预测 ， 在每个关键的发展阶段 （ “走 / 不走 ” ） 重新审视决策 ， 该预测纳入了新的临床数据以及商业和政策领域的发展。图 3. rNPV 建模在投资决策中的作用在做出投资决策时考虑全球动态药物投资决策本质上是全球性的 ： 为单个国家或地区开发药物很少有意义。因此，投资决策包括公司期望推出的所有地区的预期收入和成本。多国分析是全球市场和政策条件的因素。例如，通常进行研究以评估价格潜力和可能的处方摄取。关于投资哪些资产以及如何运行开发计划的决定反映了对收入可能来自何处的期望。美国通常约占预计收入的一半，而欧洲约为四分之一 （ EFPIA，2020 年 ） 。因此，美国的政策框架对投资决策有更大的影响。尽管相对水平较低，但 OMP 和儿科法规等欧盟政策框架也会影响投资决策。例如，如果由于 OME，一种药物仅在欧洲具有市场保护，则该地区的全球收入季度可能会在负和正 rNPV 之间产生差异。 72. 极为罕见的疾病没有治疗选择的 95% 的罕见疾病是极其罕见的欧盟委员会的出版物强调，在 6, 000 - 7, 000 种已确定的罕见疾病中，有 95 ％ 没有批准的治疗选择 （ 欧盟委员会，2020 年 ） 。在大多数罕见疾病中缺乏治疗被解释为主要的未满足的医疗需求和 OMP 法规未能解决这些疾病。虽然大多数罕见疾病确实没有得到适当解决，但整个情况更加复杂。根据欧洲的定义，罕见疾病包括所有影响不到 10, 000 人中 5 人的疾病。然而，这个定义隐藏了广泛的差异。罕见疾病在患病率中的分布并不均匀 ： 只有 4 ％ 的疾病占 10, 000 名患病率中的 1 - 5，而 84 ％ 的疾病影响不到 1 / 100, 000 名患者 （ Waap 等人。， 2020 年 ） 。虽然更普遍的疾病不那么频繁, 但患有这些疾病中的每一种的人群的规模显著更高, 这意味着所有罕见疾病患者中的 80% 属于发病率最高的约 150 种疾病 3 。因此，从功利主义的角度来看，4 / 5 的罕见疾病负担属于这些疾病。这些也是已经进行了大多数研究并且存在最大的疾病理解的疾病。因此，这些是发生了最罕见疾病投资的疾病，并且大多数孤儿药物已被批准。图 4. 不同患病率级别的罕见疾病和罕见疾病患者分布疾病的患病率直接影响投资决策的临床机会和经济可行性。疾病越罕见 ， 罕见疾病治疗发展固有的科学和商业挑战就越大。The