白细胞介素 10 (IL-10) 多态性与利什曼病进展之间的关联：系统评价和荟萃分析

科学报告|(2022) 12:11136| https://doi.org/10.1038/s41598-022-15377-21 打开白介素之间的关联10 (IL-10) 多态性和利什曼病进展：系统评价和荟萃分析Renata Rocha da Silva1、Fernanda de Santana Fontes Vasconcelos2、Débora dos Santos Tavares3 和 Priscila Lima dos Santos1,2,3白细胞介素 10 (IL-10) 与利什曼病的进展有关，因为它抑制巨噬细胞的利什曼原虫作用以及 IFN-γ 和一氧化氮等介质的产生。研究表明，特定的多态性与 IL-10 的调节作用和更相关的利沙曼病临床形式的发展有关。我们进行了系统回顾和荟萃分析，以确定 IL-10 的单核苷酸多态性 (SNP) 是否影响利什曼病的进展。所选文章已完整阅读，只有那些一致的符合资格标准的纳入我们的研究。根据纳入标准，七项研究符合条件并被纳入本系统评价，但只有五项进行了统计分析。汇总优势比显示 rs1800871 SNP 与所有基因型模型（包括显性、隐性、纯合子、杂合子和等位基因模型）中的利什曼病进展之间没有显着关联。关于 rs1800896 SNP 与利什曼病进展之间的关联，汇总优势比显示在所有基因型模型下均无关联。因此，IL-10 SNP 没有显示出显着的相关性，并且不被认为是利什曼病进展的风险因素。利什曼病在四大洲被认为是一个严重的公共卫生问题：美洲、亚洲和非洲。它具有三种一般形式：皮肤利什曼病（CL）、皮肤粘膜利什曼病（MCL）和内脏利什曼病（VL）；这些是由二十多种利什曼原虫引起的，并由受感染的雌性白蛉沙蝇叮咬传播。利什曼原虫是感染单核吞噬细胞的专性细胞内原生动物寄生虫1.CL是最普遍的临床形式。根据世界卫生组织3，全世界大约有100万例，最常见的临床表现包括在暴露区域出现无痛性单个或多个病变，边界清晰。皮肤黏膜形式具有不同的临床表现，包括黏膜区域的显着破坏，尤其是在上气道，这会引起呼吸系统并发症。 3% 到 5% 的 CL 病例进展为皮肤粘膜形式4. VL（也称为黑热病）最常见的临床表现是发热、体重减轻、肝脾肿大和血液学改变5.如果不治疗，这种疾病在超过 95% 的病例中是致命的，被认为是最严重的形式。它在 13 个美洲国家流行，平均每年有 3470 例病例，死亡率为 7%。 2019 年，97% 的病例发生在巴西6.诊断通常基于临床标准和特定测试，例如用于检测抗体的血清学和通过骨髓或脾脏抽吸物分离寄生虫。此外，Kalazar Detect rK39 测试是一种快速测定，可以定性确定存在针对利什曼原虫的抗体8.利什曼病的临床形式受宿主免疫反应的影响。寄生虫感染后，先天免疫反应被触发以抑制其增殖。然而，当巨噬细胞内的活性氮和氧中间体（RNI 和 ROI）受到抑制时，疾病会进展，1 巴西阿拉卡茹塞尔希佩联邦大学健康科学研究生课程。 2科学应用于健康研究生课程，塞尔希佩联邦大学，拉加托，巴西。 3 巴西拉加托塞尔希佩联邦大学健康教育系。电子邮件：plimabio@gmail.com 科学报告|(2022) 12:11136 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-15377-22负责抑制寄生复制9.达亚卡尔等人。10 表明 Th1/Th2 二分法在 VL 中起关键作用。更多相关临床形式的发展与 Th2 细胞、TGF-β、IL-4 和 IL-10 的优势有关，它们会削弱巨噬细胞的抗寄生虫活性。白细胞介素 10 (IL-10) 是一种由 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、树突细胞 (DC) 和上皮细胞产生的调节性细胞因子5.尼伦等人。11 据报道，VL 患者血浆中的 IL-10 可增强巨噬细胞中的寄生虫复制，并且阻断 IL-10 可减少寄生虫的生长。因此，IL-10 与更严重的临床表现有关，因为它抑制其他介质（如 IFN-γ 和一氧化氮）的产生，并抑制巨噬细胞的利什曼杀灭作用，阻止细胞内寄生虫的消除5.相反，有一些与控制利什曼病相关的白细胞介素，包括 IL-12、IL-17、IFN-γ 和 TNF-α，可激活获得性免疫反应12.单核苷酸多态性 (SNP) 与更容易发生疾病的特定表型相关，被认为是风险因素14.这些遗传因素与几种疾病的不同临床表现有关，它们通过编码不同数量的蛋白质或引起蛋白质本身的修饰，在人群中产生重要的表型差异。因此，可以根据所涉及的多态性以不同的方式诱导免疫反应15.先前的研究表明，特定的多态性与 IL-10 的调节作用和疾病进展有关16已经研究了几种 IL-10 多态性在利什曼病中的作用，但结果并不一致。因此，本研究的目的是进行系统回顾和荟萃分析，以确定 IL-10 SNP 是否影响利什曼病的进展。材料和方法本研究是在流行病学观察性研究的荟萃分析 (MOOSE) 声明之后进行的18 系统评价和元分析 (PRISMA) 指南的首选报告项目19.该系统评价已在 PROSPERO 数据库 (CRD42021255374) 中注册。研究问题和资格标准。本综述关注随后的问题：IL-10 多态性是利什曼病进展的危险因素吗？为了评估这些变量之间的关联，我们假设所有受试者都在流行区，并根据感染阶段分组（病例或对照）。病例组由具有疾病临床表现的利什曼原虫阳性受试者组成，对照组包括 VL 的无症状个体（利什曼原虫阳性）和 CL 的健康个体（利什曼原虫阴性）。如果满足以下标准，则研究被认为是合格的：（i）病例对照研究； (ii) 通过黑山皮肤试验、骨髓造影、聚合酶链反应 (PCR) 或血清学试验诊断为利什曼病的受试者，不论年龄和性别； (iii) SNP 多态性是研究因素； (iv) 由上述无症状受试者组成的对照组； (v) 足够的信息来评估 IL-10 多态性表达与疾病进展之间的关联。基于家族的研究、社论、评论和意见、反思文章、项目、技术报告、评论以及与 IL-10 多态性和利什曼病无关的文章被排除在本次审查之外。数据搜索策略。使用 ScienceDirect、PubMed 和 Scopus 数据库进行了系统搜索，以确定截至 2021 年 4 月所有有关 IL-10 SNP 在所有类型利什曼病中的关联的相关出版物。结构化搜索策略使用以下术语：（“白细胞介素10”或“IL-10”）和（“多态性”或“基因”或“变异”）和（“利什曼病”或“内脏利什曼病”或“皮肤利什曼病”或“皮肤粘膜利什曼病）。为了扩大检索到的合格文章的数量，没有对研究设计或语言施加任何限制。研究选择。两名审稿人（R.R.S. 和 F.S.F.V.）独立筛选搜索结果，并根据论文标题和摘要确定可能相关的研究。所选择的文章被完整阅读，只有符合资格标准的相关文章被纳入我们的研究。任何分歧在与第三位评审员 (D.S.T.) 讨论后得到解决。手动扫描检索到的研究的参考列表以识别其他相关研究。数据提取。从每份手稿中提取数据均符合资格标准，并将提取的数据记录在电子表格中。从每篇文章中记录以下内容：作者姓名、出版年份、受试者总数（病例/对照）、进行研究的国家、利什曼病形式和 IL-10 多态性。我们还列出了病例/对照的基因型和等位基因计数以及 p 值。偏倚风险评估。使用纽卡斯尔-渥太华量表 (NOS) 评估符合资格标准的研究的方法学质量20 由两名独立评审员（R.R.S. 和 F.S.F.V.）。 NOS 量表是通过“星级系统”制作的，从三个角度对研究进行评判：研究组的选择（每列最多一颗星）、组的可比性（最多两颗星）和曝光度（每列最多一颗星）。获得 6 分或更高分的研究被认为是高质量的。统计分析。对于研究不同对照组的多个多态性的文章，每个结果都被单独考虑用于荟萃分析。优势比 (OR) 用于荟萃分析 科学报告|(2022) 12:11136 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-15377-23图1。文献检索和筛选过程的流程图。在病例对照研究中测试每个 SNP 与利什曼病进展之间的关联；包括 95% 的置信区间，p 值 < 0.05 被认为具有统计学意义。研究了每个 SNP 的五个遗传模型，对应于显性、隐性、纯合子、杂合子和等位基因遗传模式。使用基于卡方的 Cochran Q 统计量和 I2指数21.当异质性高时（Q 检验或 I 的 p < 0.12> 50%)，采用随机效应模型进行荟萃分析；否则，应用固定效应模型22.通过从汇总 OR 中排除个别研究并重新计算统计显着性以阐明结果的稳定性并确定最终汇总效应大小是否受到单一出版物的影响，进行了敏感性分析。由于纳入研究的数量少于 1023, 发表偏倚是通过资金来源的定性影响来估计的。 Pearson 的卡方检验用于检查健康对照组的 Hardy-Weinberg 平衡 (HWE)。如果 p > 0.05，则达到 HWE。在所有分析中，使用了 Review Manager 5.3 版软件（Cochrane Collaboration，哥本哈根）。结果研究选择。最初的搜索产生了 940 篇文章； 526 个来自 ScienceDirect，114 个来自 PubMed，300 个来自 Scopus。删除重复项后，剩下 795 份出版物。其中，787 篇被标题和摘要 (n = 785) 或全文 (n = 2) 评估排除在外。最后，七项研究24根据纳入标准符合条件并被纳入本系统评价，但只有五项研究进行了统计分析（图1）。排除在荟萃分析之外的研究具有其他纳入研究未涵盖的多态性；因此，无法比较它们28.对所有符合条件的出版物的参考文献进行了交叉检查，没有发现进一步的记录符合纳入标准。所有符合条件的研究均在 2013 年至 2020 年间发表。其中两项研究在伊朗进行25, 三个在巴西24, 一个在印度29, 一个在土耳其28.表 1 总结了系统评价中包含的研究的特征，表 2 显示了荟萃分析中包含的研究中报告的基因型和等位基因频率。索农等人。24和科瓦斯等人。26，都分析了 rs180071 IL-10 SNP，表明 IL-10 与 CL 无关，并且 SNP 不调节 IL-10 的分泌。基里克等人。28 分析了 rs1800896 SNP 并在患者和对照组中显示出与 HWE 的偏差，因此无法比较风险估计结果。 Hajilooi 等人。25研究表明 SNP 对 VL 进展的影响，特别是 rs1800871 和 1800896 IL-10 SNP，分别。米什拉等人。29证明在分析的四个 SNP 中，只有 rs3024498 显示与 VL 相关。然而，Shehadeh 等人。27 与 rs1800871 和 rs1800896 都没有显示 IL-10 多态性和 VL 进展的关联。研究质量。本系统评价中纳入的所有研究总体上具有良好的方法学质量，NOS 评分范围为 6 至 8。所有研究 (100%) 都提出了具有充分病例和对照定义的研究问题，并清楚地描述了与资格标准相关的信息与评估组间 SNP 的方法相同。发现病例代表性不足，38% 的研究没有星号（表 3）。 科学报告|(2022) 12:11136 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-15377-24学习年国家利什曼病的形式案例控制研究的多态性资金来源科瓦斯2013巴西皮肤110682rs1800871上市哈吉洛伊2013伊朗内脏100190rs1800871上市哈吉洛伊2014伊朗内脏110187rs1800896上市基里克2020火鸡皮肤55110rs1800896上市rs1518111rs1554286rs3024496米什拉2015印度内脏184172rs3024498上市rs1800871rs1800872谢哈德2017巴西皮肤102150rs1800896上市rs1800871索农2019巴西皮肤114346– 657上市表格1。包含在 IL-10